尼泊金甲酯的綠色合成探索*

劉玉婷，尹大偉，何珍紅

(陜西科技大學化學與化工學院，陜西省輕化工助劑重點實驗室，陜西 西安 710021)

尼泊金甲酯即對羥基苯甲酸甲酯，是由對羥基苯甲酸與甲醇通過酯化反應得到的。由于其低毒、無刺激性、較寬的pH值適用范圍，因此是目前國際上采用的安全有效的食品防腐劑，同時在化妝品及醫藥等工業也被廣泛應用[1]。

綠色化學是從源頭抓起，杜絕污染源，合理利用資源和能源，通過化學的方法和技術減少或消除對人類健康、安全、生態環境有害的原料、試劑、產物、副產物等的使用和產生，同時降低生產成本。要達到綠色化學要求，必須摒棄先污染后治理的舊觀念，體現“5R”原則(Reduciton、Reuse、Recycling、Regeneration、Rejection)。目前，鑒于環境保護的要求和趨勢，綠色化學已成為當今化學科學研究關注的熱點和前沿，是新興的多學科(化學、物理、生物、材料、信息)交叉學科，具有明確的社會需要和科學目標。它要求化學家從一個嶄新的角度去審視傳統的化學研究和化工過程，是化學學科基礎內容的實踐?！霸咏洕苑磻焙汀案哌x擇性、高效反應”是綠色化學的核心。針對綠色有機合成而言，是指用生態環境所能接受的反應條件包括反應介質、催化劑和反應試劑等來實現高效的有機合成，并要求反應方法具有經濟合理性[2]。

室溫離子液體是綠色有機合成研究的熱點之一，作為一類環境友好的化合物，具有幾乎沒有蒸氣壓、不揮發、無色、無嗅、較大的液相范圍等優點[3]，是一種理想的化學溶劑，已經廣泛應用于電化學、有機化學、綠色化學、合成催化等領域。本文以離子液體([bmim]BF4)為催化劑[4-5]及溶劑，以對羥基苯甲酸和甲醇的酯化反應合成尼泊金甲酯，該工藝簡單、產物易分離、反應條件溫和、產率高、減少了對設備的腐蝕、無廢酸，離子液體可以回收再使用，節約了成本，是一種綠色、高效、環保的綠色化學合成方法。

1 實 驗1 試劑與儀器

主要試劑：N-甲基咪唑，正溴丁烷，40%氟硼酸，25%氨水，甲醛溶液(37%)，KCl，丙酮，無水乙醇，無水甲醇，對羥基苯甲酸(CP)。

主要儀器：X-4型數字顯示顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；Brucker VECTOR-22型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片法)。

2 實驗方法

2.1 [bmim]BF4的合成

(1)溴化1-丁基-3-甲基咪唑鹽離子液體的合成

于三口燒瓶中加入1.66 g(20 mmol) N-甲基咪唑和3.01 g(22 mmol)正溴丁烷，于80 ℃攪拌反應6 h。然后將反應混合物于100 ℃油浴中減壓蒸餾，餾出液冷卻后得紅褐色粘稠液體[bmim]Br。備用。

(2)NH4BF4的制備

稱取11.0 g(50 mmol) 40%氟硼酸于小燒杯中，在冰水浴冷卻下慢慢滴加25%氨水，調pH為8～9，有白色固體析出，抽濾，固體用無水乙醇洗滌。濾液于冰水浴中重復析出2～3次，至濾液呈中性。白色固體烘干，即NH4BF4。備用。

(3)KBF4的制備

稱取5.25 g(50 mmol) NH4BF4溶于50 mL水中；另稱取5.22 g (70 mmol)KCl溶于20 mL熱水中；在加熱及攪拌下將NH4BF4溶液滴加到KCl溶液中，有細小白色KBF4晶體析出。滴加完畢，繼續加熱攪拌5 min，然后冷卻至室溫(必要時用冰水浴冷卻)，抽濾，即得白色晶體KBF4，干燥。備用。

(4)[bmim]BF4的制備

將2.20 g(10 mmol)[bmim]Br 、1.26 g(10 mmol)g KBF4、5 mL丙酮依次加入三口燒瓶中，常溫攪拌4 h。抽濾除去KBr固體，濾液經減壓蒸餾除去溶劑，得淡黃色液體產物[bmim]BF4。IR(KBr,cm-1)ν:3151.87，3096.74(=C-H); 2962.86，2875.48(C-H); 1633.13，1572.34 (C=C); 1465.70，1383.92(C-H); 1169.10 (=C-H); 1062.56(B-F)。說明該化合物為離子液體[bmim]BF4。

2.2 離子液體催化尼泊金甲酯的合成

在裝有攪拌器、回流冷凝器和溫度計的250 mL三口瓶中，加入12 g (0.11 mol) 對羥基苯甲酸和過量的甲醇以及一定量的離子液體[bmim]BF4，加熱回流反應，TLC監測反應進程。反應結束后，反應液冷至室溫，用分液漏斗分離除去離子液體，剩余物減壓蒸餾除去甲醇，得尼泊金甲酯粗品。粗品經甲醇重結晶后得純品，經測定熔點、IR確定結構。

3 實驗討論

本合成方法利用安全低毒的[bmim]BF4離子液體替代濃硫酸催化酯化反應，對反應中的條件探索說明如下。

3.1 離子液體的合成

[bmim]BF4離子液體的合成分為四步，其中第一至第三步可以在一次實驗完成，兩次實驗就可以得到離子液體。合成的離子液體結構經IR表征。

3.2 尼泊金甲酯的合成

以實驗合成的離子液體做溶劑及催化劑合成尼泊金甲酯，根據教師在實驗初期所探索的單因素實驗的結果，采用正交試驗篩選最佳反應條件。利用L9(34)正交表來確定實驗方案，考察醇酸摩爾比(A)，催化劑用量(B)，回流時間(C)，反應溫度(D)對酯化產率的影響，試驗因素水平見表1，試驗方案及結果分析見表2。

表1 試驗因素水平表Table 1 Experimental factor and level

表2 試驗方案及結果分析Table 2 Experiment program and result analysis

注：對羥基苯甲酸為0.11 mol。

由表2實驗結果可以看出，四因素對酯化產率的影響主次為A>C>B>D，即醇酸摩爾比大于反應時間、大于催化劑用量、大于反應溫度。優化組合為A2B2C2D2，即確定的最佳反應條件為：醇酸摩爾比8:1，催化劑用量5 mL(對羥基苯甲酸0.11 mol)，反應時間4 h，反應溫度70 ℃，產率可達86.1%。

3.3 離子液體的重復使用性能

表3 催化劑重復使用次數對酯產率的影響Table 3 Reused times of [bmim]BF4 for the yield

在上述最佳反應條件下，考察了離子液體[bmim]BF4的重復使用性能，結果見表3。由表3結果可以看出，離子液體[bmim]BF4重復使用6次后，催化性能基本保持不變。

3.4 結 論

以離子液體[bmim]BF4為催化劑合成尼泊金甲酯的最佳反應條件為：醇酸摩爾比8:1，催化劑用量5 mL(對羥基苯甲酸0.11 mol)，反應時間4 h，反應溫度70 ℃。相較于濃硫酸催化酯化反應來說，離子液體[bmim]BF4是一種性能優良的綠色溶劑及催化劑，而且可重復使用多次，符合綠色有機合成的理念，因而具有較好的應用前景，更適合于工業生產。

4 思考題

(1)寫出濃硫酸、離子液體催化酯化反應的機理。

(2)除了濃硫酸、離子液體，催化尼泊金甲酯合成的催化劑還可以有哪些？

5 教學安排

(1)尼泊金甲酯的綠色合成實驗，其實驗改進方法有文獻報道，具有比較大的可行性；而且實驗合成路線較短，中間體及目標化合物的結構比較簡單，實驗時長適于本科生實驗的時長要求；第三，本實驗是多步合成實驗，多步合成是專業實驗的一個重要環節，因此通過多步合成可以加深學生對有機合成的理解、提高發現問題、分析及解決問題的能力。

(2)考慮到學生理論及實驗操作的差異性，實驗首先安排具備較強的實驗探索能力和文獻查閱能力的少數學生進行初步探索，同時有實驗老師專門指導。在實驗有突破性進展后再安排正常數量的學生進行。

(3)實驗進行過程中原則上以學生自主設計為主，但是實驗的主講教師和學生之間有密切的配合和互動，及時討論溝通，解決學生實驗中出現的問題，激發學生對有機合成化學的興趣，鼓勵學生將理論與實踐相結合，大膽設計及試驗實驗方案。

(4)在探索綠色合成尼泊金甲酯的實驗中，考慮到實驗時長等因素，本實驗只用到[bmim]BF4，實驗指導教師也可以引導學生探索使用其他結構離子液體，拓展離子液體的使用，這種情況在我們開展其他實驗項目探究中也不同程度地存在。實踐證明，對本科生來說，這種具有挑戰性的任務恰好可以挖掘學生潛力，培養和提高學生查閱文獻、實驗設計及分析結果的能力，同時正好符合我們培養應用型人才的目標要求。