由烯酰胺制備缺電子含氮1,5二烯化合物*

丁 冉，賈偉真，劉亞麗，郝 慧

(安徽科技學院化學與材料工程學院，安徽 蚌埠 233100)

烯酰胺是一種穩定的烯胺，是合成小而復雜含氮化合物和手性胺類化合物的關鍵中間體[1]，而這些小而復雜含氮化合物和手性胺類化合物是許多天然產物和藥物活性分子的核心骨架之一[2-3]，通過烯酰胺制備小而復雜含氮化合物和手性胺類化合物引起了有機化學家的關注[4-5]。此外，由于氮原子在自然界和生物體中是普遍存在的，因此化合物中含氮切塊的構建是非常重要的，烯酰胺可以將含氮切塊引入許多合成化合物，同時可以構建各種具有生物活性的天然產物，它們具有廣泛的抗癌、抗真菌性[6-7]。烯酰胺氮原子P軌道的供電子性使得它的碳碳雙鍵比簡單烯烴具有更強的富電子性，它的碳碳雙鍵具有較高的反應活性，此外，可以通過調節氮保護基團來控制氮原子的給電子能力，氮保護基團可以是酰胺、氨基甲酸酯或磺胺。事實上烯酰胺既有親核性又有親電特性，其中，Cα位是親電中心，而Cβ位是親核中心，易發生親電攻擊。上述化學性質它有非常高的化學反應性，相信隨著現在有機化學的發展，通過烯酰胺構建復雜含氮化合物的新型化學反應將不斷被發現。

本文通過烯酰胺來制備一種缺電子的含氮1,5二烯化合物，通過對反應溶劑，反應溫度等條件的優化獲取最佳的制備條件。

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

苯乙銅、乙酸酐、 N,N-二甲基甲酰胺、鹽酸羥胺、甲基丙烯酰胺氯、四氫呋喃、200～300目硅膠、甲醇、醋酸鈉、還原鐵粉、乙酸乙酯、無水硫酸鈉均為市售分析純，二異丙基氨基鋰(THF溶液 2.0 mmoL/L)、正丁基鋰(THF溶液 2.0 mmoL/L)、叔丁基鋰(THF溶液 2.0 mmoL/L)、六甲基二硅基胺基鉀(THF溶液2.0 mmoL/L)，阿達瑪斯試劑。

IAK-RCT基本型攪拌加熱器，廣州艾卡；電熱鼓風干燥箱，上海一恒；梅特勒電子天平，梅特勒-托利多國際貿易(上海)有限公司；低溫反應攪拌器，長城科工貿；旋轉蒸發儀，長城科工貿；紫外燈，上海宏村光電設備；Bruker 400 M 核磁共振儀，德國Bruker公司。

1.2 反應原料1的制備[8]

100 mL圓底燒瓶中放入苯乙酮(30 mmoL)、鹽酸羥胺(32 mmoL)、醋酸鈉(32 mmoL)和甲醇(30 mL)50 ℃攪拌3 h。反應結束，除去甲醇溶劑得到白色固體苯乙酮肟，晾干直接進行下一步。

100 mL圓底燒瓶中加入全部上述白色固體、乙酸酐(90 mmoL)和 還原鐵粉(30 mmoL)，置換氮氣后加入DMF(40 mL)，在氮氣保護下80 ℃反應2 h，反應結束冷卻至室溫，然后加水淬滅，轉移到分頁漏斗中，加入200 mL乙酸乙酯，用150 mL水分5次洗滌有機相，然后合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，除去乙酸乙酯得到產品1(1.2 g)。

1.3 含氮1,5二烯化合物2的合成路線設計

圖1 合成路線Fig.1 Synthetic route

1.4 化合物2制備的一般步驟

100 mL圓底燒瓶中加入烯酰胺1(10 mmoL)，溶劑30 mL，然后冷卻至T ℃，再向其中慢慢加入堿(m eq)，加完反應1 h，再繼續加入甲基丙烯酰氯(n eq)，反應升到室溫，繼續攪拌12 h。加入甲醇淬滅反應，然后除去溶劑，剩余物質利用硅膠色譜柱分離，石油醚和乙酸乙酯洗脫分離。

1.5 化合物2的表征

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47～7.41 (m, 2H), 7.40～7.32 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (dd,J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.34 (d,J=0.6 Hz, 3H), 1.93 (d,J=0.7 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.49, 173.82, 144.93, 141.62, 136.21, 129.36, 129.18, 125.89, 120.51, 115.05, 25.54, 19.41。

2 結果與討論

從化合物結構上看，我們擬打算合成的化合物2較化合物1多了一個甲基丙烯酰胺，而甲基丙烯酰氯是常用的甲基丙烯酰基試劑，因此本實驗使用甲基丙烯酰氯為該反應試劑。本實驗主要通過對堿、溶劑、反應溫度等條件的探索和優化，實現目標產物的獲取。

2.1 堿、溫度和溶劑的選擇

在其它反應條件不變情況下，首先我們對堿進行篩選。堿包括二異丙基氨基鋰(THF溶液2.0 mmoL/L)、正丁基鋰(THF溶液2.0 mmoL/L)、叔丁基鋰(THF溶液2.0 mmoL/L)、六甲基二硅基胺基鉀(THF溶液2.0 mmoL/L)，我們發現堿對該反應的發生十分的重要。例如，使用小位阻的強堿，包括正丁基鋰和叔丁基鋰時，基本沒有產物生成，而采用大位組的非親核性強堿，包括二異丙基氨基鋰和六甲基二硅基胺基鉀，目標產物分別能夠獲得42%和36%的分離收率。另一方面，從TLC檢測反應來看，使用上述兩個大位組的非親核性強堿時，反應原料能夠完全轉換且副產物較少。因此，通過堿的篩選發現，LDA做為堿是最好的。

其它反應條件不變的情況下，對溫度的影響進行了探究。分別在-65 ℃、 -60 ℃、-50 ℃、-40 ℃進行實驗，結果表明，隨著反應溫度的升高，產物的分離收率顯著降低，并且TLC檢測發現，反應溫度的升高，反應雜論程度越高。我們得到最佳反應溫度為-78 ℃。

最后，對反應的溶劑進行篩選。發現使用二氯甲烷，或者甲基叔丁基醚都沒有四氫呋喃作為溶劑效果好。

表1 堿、溫度和溶劑的選擇Table 1 Selection of base, temperature and solvent

2.2 堿和甲基丙烯酰氯使用當量的選擇

表2 堿和甲基丙烯酰氯使用當量的選擇Table 2 Selection of base and methyl acryloyl chloride using equivalent

由表2所示，在甲基丙烯酰氯1.5倍當量其它條件不變的條件下，我們研究了LDA的當量。通過使用1.1、1.2、1.5、2.0當量的LDA，我們發現1.2倍當量是LDA的最佳使用當量，當使用量超過1.2倍當量時產物收率也不會繼續增加了。然后，在LDA 1.2倍當量其它條件不變的條件下，我們研究了甲基丙烯酰氯的當量。我們發現，1.1、1.2、1.3倍當量時顯然沒有1.5倍當量時好，但是當使用量增加到2.0當量時，產物收率沒有繼續增加。通過對堿和甲基丙烯酰氯使用當量的篩選，發現LDA用量為1.2倍當量、甲基丙烯酰氯用量為1.5倍當量為最佳使用量。

3 結 論

我們首次報道了通過簡單原料制備結構新穎的缺電子含氮1,5二烯化合物，通過對堿、溶劑、反應溫度等條件的探索和優化，獲得最佳反應條件：1.2倍當量LDA，1.5倍當量甲基丙烯酰氯，THF做溶劑，在-78 ℃下，目標產物能獲得45%的分離收率。對該化合物在有機合成上的應用還在繼續進行中。