莫西沙星合成方法的改進

何文秀，周以鴻，胡華南,2，胡惠新，賴立冬，駱建輕，程龍進

(1 九江中星醫藥化工有限公司，江西 九江 332500；2 九江學院化學與環境工程學院，江西 九江 320025)

莫西沙星(moxifloxacin，1)，是第四代新型8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物，化學名為1-環丙基-6-氟-1,4-(2H)-8-甲氧基-7-[(4αS,7αS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系德國Bayer公司研制開發，于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發作、社區獲得性肺炎，以及無并發癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。本品特點是幾乎沒有光敏反應，是治療呼吸道感染較好的藥物[1-2]。

文獻[3-4]由(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)與1-環丙基-6,7-二氟-1,4-(2H)-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸直接縮合后得到(1)，該方法簡單直接，但是副產物較多，且難以分離，影響了莫西沙星的收率及純度，所以需經色譜純化。

文獻[5-6]對工藝進行了改進，用1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)(以下簡稱鰲合物)和(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)縮合，最后水解得到1。盡管改進了手性中間體3的合成工藝，但仍制備工藝中用三乙胺作為縛酸劑，產生大量含氨氮廢水，污染較大，成本高。

文獻[7]對(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)六圓環上的氮用Boc保護，再與1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)(以下簡稱鰲合物)縮合，最后水解得到(1)。盡管手性中間體(3)得到了保護，選擇性提高，減少了副反應，提高了反應的收率，但制備工藝中增加了脫Boc的過程，且原料成本也增加了。

式1 莫西沙星1的合成路線

本研究對莫西沙星的合成工藝進行了改進，以1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)和(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)為原料，在碳酸鉀作為縛酸劑催化下縮合，并水解去螯合得到莫西沙星(1)(式1)。該方法通過簡單的結晶達到分離提純的目的，且條件溫和、操作簡便，整個工藝的總收率為91%，適于工業生產。

1 實 驗

1.1 儀器及試劑

YRF-3型熔點儀，溫度計未經校正；PK-6080型紅外光譜儀，KBr 壓片；Bruck Advance DMX 300型核磁共振儀；WZZ型自動旋光儀。

1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)的合成按照文獻[8]制備，(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)購于浙江燎原藥業股份有限公司，其它試劑均為市售分析純。

1.2 莫西沙星(1)的合成

將螯合物(2)(30 g，71 mmol)，溶于乙腈(150 mL)中，再加入(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)(9 g，71 mmol)、碳酸鉀(11.8 g，85 mmol)，加熱至80 ℃ 60 min后，冷卻至30～40 ℃，然后再滴加濃鹽酸，調節pH至2～2.5后，水解3 h，冷卻至室溫，滴加10% NaOH溶液，調節pH至8～9，用氯仿(300 mL×2)萃取，有機層濃縮得到黃綠色固體莫西沙星游離堿，然后向游離堿中加入甲醇(180 mL)，純化水(32 mL)，加熱至60 ℃左右，再滴加約濃鹽酸，調節pH至2，繼續加熱至回流，溶清后，加入活性炭(3 g)，回流30 min后抽干，濾餅用少量的甲醇淋洗，干燥得淡黃色固體鹽酸莫西沙星(1)(25.9 g，91%)，m.p. 204～209 ℃, [α]24-196.7 (C 0.41, CHC13)[4]：m.p.203～208 ℃，[α]24-198.8 (C 0.41，CHC13)]。M S和1H NMR與結構相符。

2 結果與討論

2.1 縛酸劑對反應的影響

從表1結果可看出，碳酸鉀作為縛酸劑時，產物的收率較高。

表1 縛酸劑對合成化合物1的影響Table 1 Effect of absorb acid agent on the yield of compound 1

*：以化合物2為關鍵組分起始量計算。

2.2 溫度對反應的影響

從表2結果可看出，反應溫度要控制在80 ℃左右，產物的收率最高；大于90 ℃時產物的收率反而下降，部分螯合物分解了，所以收率下降。

表2 溫度對合成化合物1的影響Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 1

*：以化合物2為關鍵組分起始量計算。

2.3 時間對反應的影響

從表3結果可看出，反應時間小于4 h，產物的收率降低；大于4 h產物的收率不再增加。所以溫度控制在4 h左右最佳。

表3 時間對合成化合物1的影響Table 3 Effect of reaction time on the yield of compound 1

*：以化合物2為關鍵組分起始量計算。

3 結 論

現有的鹽酸莫西沙星合成路線采用三乙胺作為縛酸劑，產生大量的含氨氮廢水，不利于環保。本研究對莫西沙星的合成工藝進行了改進，以1-環丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(2)和(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)為原料，在碳酸鉀作為縛酸劑催化下縮合，并水解去螯合得到莫西沙星(1)。該方法通過簡單的結晶達到分離提純的目的，且條件溫和、環境友好、操作簡便，整個工藝的總收率為91%，適于工業生產。