1型神經纖維瘤病性脊柱側彎的診療現狀

王維 羅聰

摘要：1型神經纖維瘤病（NF-1），也叫von Recklinghausen病，是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是神經嵴細胞異常增殖，可累及神經組織、骨骼、軟組織和皮膚等，也可伴發包括脊柱畸形、先天性脛骨假關節以及其他骨骼的彎曲或假關節等骨科疾病，其中脊柱側彎最為常見。目前關于1型神經纖維瘤性脊柱側彎的具體致病機制仍未明確，因此，對于該病的治療方式不同于其他類型的脊柱側彎，其治療難度大，治療效果欠佳。本文就1型神經纖維瘤性脊柱側彎的發病機制、診斷、臨床表現、治療及并發癥作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據。

關鍵詞：1型神經纖維瘤病;脊柱側彎;神經纖維瘤素

中圖分類號：R730.264? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.013

文章編號：1006-1959（2020）09-0039-05

The Diagnosis and Treatment of Scoliosis of Neurofibromatosis Type 1

WANG Wei，LUO Cong

（First Orthopedic Ward，Children's Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400014，China）

Abstract：Neurofibromatosis type 1 （NF-1）， also known as von Recklinghausen disease， is an autosomal dominant genetic disease characterized by abnormal proliferation of neural crest cells that can affect nerve tissue， bone， soft tissue， and skin It can also be accompanied by orthopedic diseases including spinal deformities， congenital tibial pseudoarthrosis， and bending or pseudoarthrosis of other bones， among which scoliosis is the most common.The specific pathogenesis of neurofibromatosis scoliosis type 1 is still unclear.Therefore， the treatment of this disease is different from other types of scoliosis， and its treatment is difficult and the treatment effect is poor. This article reviews the pathogenesis， diagnosis， clinical manifestations， treatment， and complications of neurofibromatosis scoliosis type 1 in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Neurofibromatosis type 1;Scoliosis;Neurofibromin

1型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF-1），也叫von Recklinghausen病，是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是神經嵴細胞異常增殖，常常可伴發一些骨科疾病，其中脊柱側彎最為常見[1]。研究表明[2，3]，約10%～64%的NF-1患者患有脊柱側彎，而1型神經纖維瘤病性脊柱側彎占所有脊柱側彎病例中的3%[4]。臨床上根據有無椎體結構改變將1型神經纖維瘤病性脊柱側彎分為兩種基本類型，分別是非營養不良型脊柱側彎和營養不良型脊柱側彎。非營養不良型脊柱側彎的臨床表現和治療方式與特發性脊柱側彎類似，而營養不良型脊柱側彎往往進展迅速，預后較差[2]。有報道稱[5]，NF-1合并營養不良型脊柱側彎病人伴有3個及以上肋骨鉛筆征時，其臨床進展更加明顯。本文就1型神經纖維瘤性脊柱側彎的發病機制、診斷、臨床表現、治療及并發癥作一綜述。

1發病機制

NF-1的致病基因位于17 q11.2[1]，基因全長350 Kb，包含60個外顯子，其編碼一種叫做神經纖維瘤素的蛋白質[6]，該蛋白是一種腫瘤抑制物。NF-1基因的21-27a外顯子編碼神經纖維瘤素的主要功能結構域與GTP酶激活蛋白家族（GTPase-activting proteins，GAPs）具有同源性，GAPs可將Ras-GTP的活性形式轉化為Ras-GDP的非活性形式，從而抑制Ras及其下游信號傳導途徑的激活，因此，神經纖維瘤素對Ras信號轉導起負調控作用[7]。

神經纖維瘤素可通過RAS/MAPK和RAS/PI3K/AKT信號轉導途徑調節細胞增殖和分化的RAS蛋白活性。此外，神經纖維瘤素是腺苷酸環化酶活性的調節因子，因此，可通過調節細胞周期的Camp/蛋白激酶a途徑干擾信號轉導。神經纖維瘤素還可與許多其他蛋白相互作用，影響細胞的正常功能，導致機體發育紊亂，從而引起NF-1特異性臨床癥狀的發生[7，8]。NF-1引起脊柱側彎的原因可能包括以下幾方面：①神經纖維瘤直接侵蝕，包括椎體周圍的神經纖維瘤侵蝕和椎體內的神經纖維瘤侵蝕[9];②硬脊膜擴張，壓迫周圍的椎骨，導致脊柱畸形[10];③骨質疏松和骨量減少，導致骨質疏松和骨量減少的原因可能與成骨細胞減少，破骨細胞功能和數量增加有關[11];④內分泌的異常，有研究發現[12]，褪黑素的缺乏與NF-1患者脊柱畸形的進展有關，但具體機制尚未明確;⑤青少年性早熟[13]。

目前已發現1型神經纖維瘤病病例中有50%是家族性遺傳的，而其余的則是由新的NF-1基因突變導致的[1]，但是對于NF-1患者是如何發生脊柱側彎的機制，以上幾種理論除骨質疏松和骨量減少導致脊柱側彎的分子機制已經相對明確外，大多是基于臨床現象的研究得出，具體的分子機制還需進一步研究。

2臨床診斷

2.1影像學特征? 1型神經纖維瘤病性脊柱側彎主要包括以下幾個方面的影響學特征[14-16]：①側彎最常見于胸椎，其次是胸腰椎和頸椎，腰椎側彎最少見;②營養不良型脊柱側彎較僵硬，bending位攝片的矯正率通常小于30%;③椎骨的異常改變，如椎骨旋轉、肋骨鉛筆征、椎間孔變大、椎弓根變細;④長骨皮質變薄，伴或不伴假關節形成;⑤脊髓造影顯示硬脊膜擴張。

2.2診斷依據? NF-1的診斷是基于1987年美國國立衛生研究院共識發展會議對NF-1的定義所確定的臨床標準，診斷要求至少滿足2條[17]：①≥6個牛奶咖啡斑，青春期前患者最大直徑≥5 mm，青春期后患者最大直徑≥15 mm;②≥2個任何類型的神經纖維瘤或>1個從狀神經纖維瘤;③腋窩或腹股溝雀斑;④視神經膠質瘤;⑤≥2個Lisch結節（虹膜錯構瘤）;⑥特殊的骨病，如蝶骨發育不良或長骨皮質變薄，伴或不伴假關節;⑦按上述標準，一級親屬（父母、兄弟姐妹或子女）診斷為NF-1。使用這些診斷標準的一個主要限制是NF-1的許多診斷特征具有年齡依賴性，有多個咖啡斑的兒童在出現咖啡斑后的幾年內往往達不到診斷標準，因此，一些病例可能會漏診。有研究指出[18]，磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）可作為早期診斷NF-1的一種方式，其敏感性為97%，特異性為79%。近年來，隨著科技水平的提高，NF-1的基因檢測和致病突變的分析成為了確診缺乏癥狀的患者的一種手段[19]。

3臨床表現

3.1骨骼表現? 脊柱側彎是NF-1最常見的骨科并發癥，可分為非營養型或營養不良性脊柱側彎。非營養不良型脊柱側凸的表現與特發性脊柱側凸相似，但發病較早，后期可能發展為營養不良型脊柱側彎，特別是如果患者在7歲之前出現[20]。營養不良型脊柱側凸臨床進展較快，預后較差，營養不良性脊柱側彎的特征是椎骨呈楔形，椎骨旋轉，椎間孔擴大。另外，在營養不良性脊柱側凸的患者中，通常會出現肋骨“鉛筆征”和肋骨頭脫位[21]。

3.2皮膚表現? NF-1典型的皮膚表現為牛奶咖啡斑，通常也可見到腋窩或腹股溝區的雀斑。另外，某些病例可以見到突出于皮膚表面的神經纖維瘤，可以是單純的，也可以是叢狀的。神經纖維瘤是由神經組織引起的實性腫塊，由雪旺細胞、纖維母細胞、神經周圍細胞、肥大細胞、軸突和血管等組成[22]。除了這些典型的皮膚表現外，還可能表現為幼年性黃色肉芽腫等[23]。

3.3血管表現? 研究發現[24]，NF-1的患者會表現出血管并發癥，包括顱內動脈狹窄、腎動脈狹窄、動脈瘤、煙霧病等。與NF-1相關的血管畸形的一個重要潛在并發癥是卒中。研究表明[25]，與普通人群相比，成人和小兒NF-1患者患任何類型卒中的幾率均顯著增加，尤其是缺血性卒中，這可能與患者的腦血管異常有關，但具體的病理生理學機制尚需進一步研究。

3.4神經系統表現? NF-1患者易患中樞神經系統腫瘤[26]，包括視神經膠質瘤、星形細胞膠質瘤、彌漫性膠質瘤和其他一些罕見的腫瘤，其中視神經膠質瘤最為常見，約15%～20%的NF-1患者患有視神經膠質瘤[27]，其可能會發展至損害視力，因此需密切監測。

3.5腹部表現? NF-1患者的腹部表現在臨床上很少被考慮，因只有約5%的患者會有腹腔內表現的癥狀，其中，神經纖維瘤是最常見的表現，主要影響小腸、腹膜后和結腸[28]。與皮膚表現相比，神經源性腫瘤在胃腸道相對少見，但它們可能出現在從食道到肛門直腸的任何部位，以及相關的腹膜和腸系膜軟組織中[29]。Xie R等[30]報道了一例診斷為NF-1并伴有多發直腸神經內分泌腫瘤的病例。NF-1合并直腸神經內分泌腫瘤的病例通常是單發的，多發的極其罕見。

3.6口腔表現? NF-1患者有口腔及口周軟組織改變，伴牙周炎、阻生牙、多生牙、牙槽突擴大、牙齒形態改變。口腔內的神經纖維瘤可能引起頜骨和牙齒的改變，從而導致頜面部畸形，但頜面部畸形與叢狀神經纖維瘤之間的關系尚不清楚。另外，一些頜面部的神經纖維瘤可能會發生惡性轉化[31]，因此，需要密切觀察隨訪。

1型神經纖維瘤病是常染色體顯性遺傳疾病，因此所有具有NF-1種系突變的人都患有這種疾病，但NF-1患者的臨床表現具有較大的差異性，這可能是由于NF-1患者在胎兒發育過程中發生體細胞突變引起的，而NF-1的突變會導致該突變的等位基因失去神經纖維瘤素的功能。

4治療

隨著科學技術的發展，對于NF-1的研究已經達到分子水平，但要將基因治療應用于臨床仍有很多問題需要解決。目前，關于1型神經纖維瘤病性脊柱側彎的治療原則仍是早診斷，早治療。治療前區分營養不良型脊柱側彎和非營養不良型脊柱側彎對于疾病的治療和預后至關重要[15]。

4.1非營養不良型脊柱側彎? 非營養不良型脊柱側彎與特發性脊柱側彎的治療方法類似，若側彎角度<20°，患者應每半年定期隨訪觀察;若側彎角度在20～25°且患兒仍處于生長期，可選用支具治療;若側彎角度>40°，應采用后路脊柱融合內固定手術治療;若側彎角度>55～60°，需采用前路松解聯合后路脊柱融合術來恢復脊柱的平衡[32]。由于非營養不良型脊柱側彎可能在生長過程中發展為營養不良型脊柱側彎，因此，密切隨訪是非常重要的。

4.2營養不良型脊柱側彎? 對于1型神經纖維瘤性營養不良型脊柱側彎的治療仍然存在爭論，比較明確的是支具治療無效，因其進展較快，故建議早期手術干預[32]。營養不良型脊柱側彎往往伴有不同程度的脊柱后凸，這也使得治療更加困難。Crowford AH等[3]研究認為，側彎角度<20°的患者應每隔6個月定期隨訪，側彎角度在20～40°的患者應進行后路脊柱節段性融合術，融合節段應包括上下端椎之間的所有椎體，患者在術后半年復查X片，若脊柱融合不夠牢固，應再次手術。如果后凸角度>50°或側彎角度>80°，需行前路松解植骨聯合后路脊柱融合內固定術。

前后路聯合手術往往會加大對患者的創傷，且增加了手術時間，對于1型神經纖維瘤病性營養不良型脊柱側彎的患者，是否需行前后路聯合手術，各研究觀點尚不一致。Shen JX等[33]對45名患兒進行回顧性分析，結果顯示大部分營養不良型胸椎側彎且后凸<95°的患者，單純后路脊柱融合有效，若后凸大于95°或頂椎低于T8的患者，建議行前后路聯合手術;對于有明顯的神經癥狀，影像學檢查提示脊髓受壓，也應選擇前后路聯合手術。Parisini P等[34]研究認為，脊柱側彎角度在20～40°且后凸<50°的患者，單純采用后路脊柱融合術可以達到較好的效果，若后凸>50°，需早期行前后路聯合脊柱融合術。

近年來，許多后路節段性內固定系統已得到成功應用，Wang Z等[4]研究認為，采用一期后路椎弓根螺釘技術治療1型神經纖維瘤病性營養不良型脊柱側彎安全有效，且推薦融合節段超過上下端椎1～2個椎體，若脊柱柔韌性<35%，推薦行后路全脊椎切除術（posterior vertebral column resection，PVCR）。對于早期1型神經纖維瘤病性營養不良型脊柱側彎，Jain VV等[35]通過多中心的回顧性臨床研究發現，生長棒技術可有效控制脊柱畸形并促進脊柱生長。同時，Xu E等[9]對11例側彎角度>60°且脊柱柔韌性<30%的1型神經纖維瘤病性營養不良型脊柱側彎患兒進行治療時，證實了采用Halo重力牽引結合雙生長棒技術也是安全有效的。

在營養不良型脊柱側彎的矯形手術中，融合范圍和植骨均對脊柱獲得穩定起著重要作用，在植骨的選擇上，自體骨應當是最理想的，但由于NF-1患者通常有骨質疏松和骨量減少，因此，其數量往往不足，異種骨或人工骨也可適當用于植骨[36]。另外，在植骨密度的選擇上，Li Y等[37]研究發現，在營養不良的NF-1合并營養不良型脊柱側彎的患者中，較高的植骨密度會獲得更大的冠狀面矯正率，術后矯正角度丟失也更少，且術后假關節的發生率也明顯降低。近年來，隨著三維O臂導航系統在NF-1合并營養不良型脊柱側彎患者的矯形手術中的應用，使得椎弓根螺釘置入的準確性和安全性大大提高，從而提高矯正率，并且可減少術后矯正角度的丟失[38]。

頸椎后凸可發生于NF-1的患者中，但不常見，常常伴有椎體發育不良。Coe JD等[39]對22例行頸椎后凸脊柱融合術的NF-1患兒進行回顧性分析，結果顯示患兒術前主要表現為頸部疼痛、頭部偏斜，部分患兒有頸椎椎板切除或頸椎中段自發性脫位病史，其中9例行后路手術，13例行前后路手術;21例接受脊柱內固定，1例未接受內固定治療，所有病例隨訪時間至少2年，前后路頸椎后凸矯正術對頸椎后凸矯正率為83%，單純后路頸椎后凸矯正術的矯正率為58%。因此，前后路手術比單純后路脊柱融合術能更好地矯正NF-1患兒的頸椎后凸畸形。總體來說，1型神經纖維瘤病性營養不良型脊柱側彎治療難度較大，治療方式應根據具體情況再做選擇，無論采用何種手術手術，其最終目的都是為了獲得良好的矯形效果。

5并發癥

5.1術中? 1型神經纖維瘤病性脊柱側彎矯形手術難度大，風險高，因這類患者可能存在椎管內或椎管周圍的神經纖維瘤，加上嚴重變異的解剖結構（如嚴重的脊柱后凸、肋骨鉛筆征等）以及血管的異常，在手術中容易造成脊髓損傷[40];另外，其術中的出血量也較多。

5.2術后? 術后并發癥主要包括假關節形成、內固定的松動或斷裂、近端出現附加現象（adding-on phenomenon）、術后矯正角度的丟失等，其中假關節的發生率較高，約15%～31%[41]。對于術后假關節的處理往往也比較棘手，Kim YH等[42]報道了1例32歲的1型神經纖維瘤病性脊柱側彎患者，行后路器械融合術后，由于硬脊膜進行性擴張導致術后假關節形成，多次嘗試手術修復，但假關節仍然存在，最終采用自體成骨細胞成功修復了假關節。因此，自體培養成骨細胞可作為修復假關節的一種方法。

6總結

1型神經纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳病，由于1型神經纖維瘤性脊柱側彎獨特的發病機制，其臨床表現各異，治療難度較大，治療方式的選擇趨向于個體化治療，目前仍然主張早期診斷，早期治療。但是隨著人們對該病認識的加深以及各種新技術和器械的應用，其治療效果較之前已經有明顯的改善，但患者術中及術后各種并發癥仍然給骨科醫生們帶來不少困擾，因此，為了使1型神經纖維瘤病性脊柱側彎的矯治效果更理想，還需不斷地探索其在分子層面的致病機制，改良手術技巧，重視對患者的多學科治療。相信隨著基礎科學的不斷深入和臨床研究進展的日新月異，未來對于1型神經纖維瘤性脊柱側彎的患者的治療效果將會越來越好。

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收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-04-02

編輯/杜帆

作者簡介：王維（1994.9-），男，重慶人，碩士，住院醫師，主要從事兒童骨科疾病的研究

通訊作者：羅聰（1966.9-），男，重慶人，博士后，主任醫師，主要從事兒童骨科疾病的研究