化學合成原料藥中起始原料的相關要求

閆希路

（山東科源制藥股份有限公司，山東濟南 251600）

1 研究背景

藥品注冊全球統一化的發展推動著世界各國藥品注冊的統一，歐、美等國的藥品管理機構發起ICH組織，ICH組織針對藥品研發的指導原則進行了多次協調溝通，并初步起草了藥品研發指導原則：2000年《Q7原料藥GMP指南》、2012年《Q11原料藥研發與生產》。其中Q11原料藥研發與生產中對起始原料要求進行了初步規范。起始原料要求的規范不僅確保了原料藥品研發的安全性，同時也使原料藥品研發質量得到有效的控制。起始原料基本要求的規范為我國仿制藥品的研發奠定了良好的基礎，推動著我國國內制藥企業的進一步發展。

2 我國起始原料選擇在化學藥品注冊環節中存在的問題

在原料藥品制備的環節中起始原料作為基礎，對最終的藥品質量有直接影響，涉及到制藥企業的藥品生產安全，但是我國的起始原料指導原則中并未明確指出企業在制藥的過程中如何選擇起始原料，而中小型的化工制藥企業通過生產加工與原料藥品相關的中間體，售賣給原料藥品生產制造企業，存在部分原料藥品生產企業為了提升藥品生產利潤，應用中間體進行原料藥品的生產，雖然這一方式縮短了原料藥品的合成路線，相應地降低了生產成本，但是原料藥品的生產質量和安全性并不能夠得到保證。

3 我國起始原料選擇與ICH原則對比

我國起始原料選擇ICH Q11要求對比見表1。

表1 ICH Q11要求與中國發揮及指導原則的對比

續表

通過表1 中的內容可以明確，我國對于起始原料方面所制定的法規要求與ICH Q11對比，在原料藥品相關結構性、信息提交這兩個方面較為相似，但是在起始原料的選擇上ICH Q11較為籠統。起始原料ICH CTD與國內CTD的對比分析見表2。

表2 起始原料方面ICH CTD 與國內CTD的對比分析

續表

4 起始原料的選擇要求和分析建議

化學合成原料藥品的生產工藝應根據ICH Q 11的基本原則與國內各監管法規要求進行選擇，目前ICH Q11與各國的審評機構在起始原料的選擇與審批方面主要側重于：組成化學合成原料藥品結構的重要片段；起始原料的化學合成工藝步驟，粗品的合成工藝步驟；合成工藝步驟中是否包含關鍵步驟；起始原料的確定對最終原料藥品雜質譜的影響；關鍵起始原料屬性需針對其建立相應的質量控制策略。本文通過參考世界各國在起始原料選擇與審批方面所設定指導原則，考慮起始原料的選擇與審批應從工藝控制、變更控制與分析控制三個方面展開。首先工藝控制中申請者需要明確起始原料的來源，是大宗物料、還是已經定制合成的中間體。其次起始原料如果由中小型的生產制造企業提供，那么企業的運營效益會隨著原料藥品的生產而隨之不斷的變更生產規模，生產規模的變更中一旦生產工藝發生轉變，必須要及時的申報接受審批，保證最終原料藥品質量，同時要求中小型生產制造企業所提供的起始原料必須是開發好的，做好起始原料擴產藥品安全風險的控制。起始物料的選擇一般涉及到起始原料的結構確認、起始原料的未定型、起始原料在研發過程中不同供應企業的多批次分析數據、起始原料工藝變更對雜質譜存在的營銷、所選擇的起始原料能夠證實潛在的雜質。原料藥品審批機構常用0.1%雜質或0.05%雜質作為限度，對原料藥品中的雜質出現概率進行鑒定，如果起始原料中存在新的雜質，且在后續的原料藥品生產環節中需要明確這些新雜質的去向。

5 結束語

本文所提出的起始原料的選擇要求與審批要求是參考ICH Q11及各國的審批機構要求，建議我國亟需不斷的完善和健全原料藥品中起始原料的相關要求、指導原則。對起始原料相關要求的研究是保證人用藥品安全性的關鍵。ICH Q11中所涉及到的起始原料選擇原則需對其綜合考量，并側重于合成工藝與研究結果的科學性，起始原料的合理選擇還應具備用藥安全機制、雜質控制機制等，建議起始原料中不能含有不可控的成分，這樣才能夠從本質上確保用藥安全。