奧美沙坦酯聯合益心舒膠囊治療2型糖尿病心功能不全患者的臨床觀察

于夢堯，周建嶺，于軍會，朱海紅

（江蘇省東海縣人民醫院，1.內分泌科；2.心內科；3.超聲科，連云港 222300）

糖尿病心功能不全是糖尿病的并發癥，表現為高血糖狀態下心肌收縮和舒張功能障礙，是糖尿病患者發生心力衰竭和猝死的重要原因[1-3]。國外研究發現，高糖狀態下，機體腎素血管緊張素系統被激活，血管緊張素Ⅱ合成過多并與心肌細胞表面其受體結合，作用于細胞的增殖分化和凋亡，引起心肌細胞肥大和纖維化，并最終導致心室重構和心功能不全[4,5]。因此，降低血管緊張素Ⅱ水平，阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結合，成為治療糖尿病心功能不全的重要手段[6,7]。奧美沙坦酯作為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，已用于臨床治療高血壓，但其能否改善2 型糖尿病心功能不全患者的心功能國內尚無臨床報道。與此同時，國內研究發現中成藥益心舒膠囊具有治療冠心病心絞痛的作用，但其能否改善2 型糖尿病心功能不全患者的心功能及其機制也尚無臨床研究。本研究通過觀察奧美沙坦酯聯合益心舒膠囊治療對2 型糖尿病心功能不全患者心功能的影響，并探討其潛在機制，旨在為臨床治療2 型糖尿病心功能不全提供新途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015 年 1 月-2019 年 7 月在我院確診的2 型糖尿病心功能不全患者共120 例，其中男性 60 例，女性 60 例。納入標準：2 型糖尿病診斷標準參考1999 年WHO 糖尿病診斷及分型確診為2 型糖尿病： 空腹血糖≥7.0mmol/L 或葡萄糖糖負荷后 2h 血糖≥11.1mmol/L 或隨機血糖≥11.1mmol/L。使用超聲心動圖對患者進行心功能評估：左室射血分數＜50 且早期二尖瓣血流速度/心房收縮時二尖瓣充盈峰速＜1 的患者判定為心功能不全。研究經過醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：1 型糖尿病、先天性心臟病、病毒性心肌炎、風濕性心臟病、瓣膜病、高血壓、肝腎功能不全患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 所有患者隨機均等分為對照組、奧美沙坦酯組、益心舒組和聯合組，每組男15 例，女15例。四組間性別、年齡、糖尿病病史、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三脂、低密度脂蛋白，腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ、超聲心功能指標水平無差異。

1.2.2 給藥 對照組接受基礎治療，包括個體化應用胰島素，瑞舒伐他汀鈣(南京正大天晴制藥有限公司)10mg 口服,每晚一次，地高辛0.125mg(上海信誼藥廠有限公司)口服,1 次/d，美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司)23.75mg 口服，1 次/d。在基礎治療方案上，奧美沙坦酯組予以奧美沙坦酯（南京正大天晴制藥有限公司）10mg 口服，1 次/d。在基礎治療方案上，益心舒組予以益心舒膠囊（貴州信邦制藥有限公司）口服，3 粒/次，3 次/d。在基礎治療方案上，聯合組予奧美沙坦酯10mg 口服，1 次/d，同時口服益心舒膠囊，3 粒/次，3 次/d，共 12 周。

1.2.3 觀察指標 12 周后，靜息空腹狀態下采用臂式血壓計測量SBP 和DBP，使用One Touch Ⅱ血糖儀測定FPG，采用MQ2000 全自動糖化血紅蛋白儀測定HbA1c，采用AU5800 全自動生化分析儀測定 TG、LDL、BNP、AngⅡ。

1.2.4 心功能的檢測 12 周后，使用飛利浦IE33超聲系統檢測并記錄患者 LVEDd、LVEDs、EF 和LVFS 及 E/A。

1.3 統計學方法 采用SPSS24.0 統計軟件進行統計分析，正態資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用ANOVA 分析+LSD- t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗。非正態資料以中位數和四分位數范圍 M(P25，P75)表示，比較采用 Kruskal-Wallis 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 的比較12 周后，與治療前自身相比，對照組FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差異具有統計學意義 （P＜0.05），SBP、DBP 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，奧美沙坦酯組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差異具有統計學意義（P＜0.05）；與對照組相比，奧美沙坦酯組 SBP、DBP下降，差異具有統計學意義（P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，益心舒組 FPG、HbA1c、TG、LDL 下降，差異具有統計學意義 （P＜0.05），SBP、DBP 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，益心舒組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，聯合組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差異具有統計學意義 （P＜0.05）；與對照組相比，聯合組SBP、DBP 下降,差異具有統計學意義 （P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）；與奧美沙坦酯組相比，聯合組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）；與益心舒組相比，聯合組SBP、DBP 下降,差異具有統計學意義（P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。

2.2 各組BNP、AngⅡ、超聲心功能指標比較 12周后，與治療前自身相比，對照組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。與治療前自身相比，奧美沙坦酯組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）； 與對照組相比，奧美沙坦酯組 BNP 下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與對照組相比，奧美沙坦酯組AngⅡ沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，益心舒酯組 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與對照組相比，益心舒組 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。與治療前自身相比，聯合組 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義 （P＜0.05）； 對照組相比，聯合組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與奧美沙坦酯組相比，聯合組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與益心舒組相比，聯合組BNP下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與益心舒組相比，聯合組 AngⅡ沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 各組 BP、FPG、HbA1c、血脂比較（±s）

表1 各組 BP、FPG、HbA1c、血脂比較（±s）

注：與本組治療前比較aP＜0.05；與對照組比較bP＜0.05；與治療后益心舒組比較dP＜0.05

分組 年齡（歲） 病史（年） 時間 SBP(mmHg) DBP(mmHg)對照組69.73±5.0120.56±5.96奧美沙坦酯組益心舒組70.20±4.9321.79±6.73 71.13±5.1720.90±5.03聯合組72.86±4.6722.65±4.11治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后122（110～134）120（110～130）124（112～136）110（106～112）ab 128（108～130）124（112～132）126（112～130）108（104～110）abd 80（74～84）78（74～82）82（78～86）70（68～74）ab 80（70～86）78（72～86）80（76～82）70（66～76）abd FPG（mmol/L）8.09±0.36 6.62±0.44a 8.13±0.65 6.71±0.54a 8.11±0.59 6.92±0.43a 8.16±0.47 6.86±0.58a HbA1c（%） TG（mmol/L） LDL（mmol/L）8.57±0.49 7.18±0.61a 8.64±0.53 7.48±0.47a 8.94±0.82 7.26±0.71a 8.52±0.59 7.02±0.78a 2.23±0.26 1.61±0.18a 2.25±0.32 1.76±0.17a 2.31±0.22 1.65±0.21a 2.27±0.31 1.68±0.26a 3.36±0.48 2.30±0.42a 3.35±0.51 2.45±0.34a 3.32±0.56 2.37±0.29a 3.29±0.62 2.35±0.33a

3 討論

糖尿病心功能不全是糖尿病患者最危險的并發癥[8]。該病早期主要表現為高糖狀態下的心肌損傷，隨著病程進展進而出現心功能不全，并最終進展為心室重構與心力衰竭[9]。流行病學調查表明，與非糖尿病患者相比,糖尿病患者更容易發生心功能不全[10,11]。研究發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血液中血管緊張素Ⅱ水平明顯升高,同時在糖尿病模型中,心肌細胞中血管緊張素Ⅱ受體數量表達明顯增多,上述兩者都提示糖尿病可以激活腎素血管緊張素系統并最終導致心功能不全的形成[12,13]。因此，降低體內血管緊張素Ⅱ、抑制其與受體結合有可能是治療糖尿病心功能不全的新途徑。

表2 各組BNP、AngⅡ、超聲心功能指標比較（±s）

表2 各組BNP、AngⅡ、超聲心功能指標比較（±s）

注：與本組治療前比較aP＜0.05；與對照組比較bP＜0.05；與治療后奧美沙坦酯組比較cP＜0.05；與治療后益心舒組比較dP＜0.05

分組 時間 BNP(pg/L) AngⅡ(ng/L) LVEDs(mm) LVEDd(mm)對照組奧美沙坦酯組益心舒組聯合組治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后392.59±25.56 138.21±18.13a 387.23±24.64 101.41±15.73ab 398.72±30.31 105.26±14.37ab 384.33±24.24 72.13±10.70abcd 122.35±11.18 101.01±9.86a 126.13±9.94 99.36±12.25a 127.06±10.64 83.60±9.15ab 125.21±13.77 81.75±10.49abc 44.60±2.91 40.33±2.63 43.47±2.12 37.08±1.75 44.95±1.66 38.22±2.01 44.20±2.07 34.66±1.59 59.35±2.74 57.79±2.06 58.21±3.49 56.01±1.79 59.62±2.56 57.50±2.32 59.43±2.91 54.32±2.73 LVFS(%)25.13±1.84 29.01±1.41a 25.42±2.05 33.01±1.96ab 24.59±1.68 31.42±1.71ab 25.61±2.14 37.30±1.66abcd EF(%) E/A 39.98±4.23 46.51±2.40a 40.68±4.07 53.28±3.65ab 39.53±4.21 51.21±2.72ab 40.98±4.53 57.48±2.67abcd 0.78±0.09 0.91±0.06a 0.81±0.11 1.10±0.09ab 0.77±0.13 1.06±0.05ab 0.79±0.12 1.32±0.10abcd

奧美沙坦酯作為新一代血管緊張素II 受體拮抗劑，其口服代謝產物奧美沙坦可以有效地與AT1R 選擇性結合，且不影響細胞色素P450 酶的代謝，阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II 所產生的相應生理效應并用于臨床治療高血壓，但其作為血管緊張素II 受體拮抗劑其對2 型糖尿病心功能不全患者心功能的療效尚未報道[14,15]。本研究結果顯示，奧美沙坦酯組患者服用奧美沙坦酯 12 周后，與對照組相比，患者 EF、LVFS、E/A 升高，SBP、DBP、BNP 下降，提示奧美沙坦酯具有改善2 型糖尿病心功能不全患者心功能的作用，其機制可能與阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結合、降低血壓有關。

中醫學理論認為，糖尿病屬“消渴”之范疇，癥狀多屬于“陰虛火旺”，而心功能不全又屬于“心悸”、“怔忡”、“胸痹”之范疇，癥狀多屬于“氣滯血瘀”[16]。益心舒膠囊是由人參、山楂、黃芪、丹參、麥冬、五味子、川穹組成的復方中藥制劑，臨床研究具有養陰益氣，活血生津的作用，但其對2 型糖尿病心功能不全患者心功能的療效尚無報道。本研究結果顯示益心舒組患者服用益心舒膠囊12 周后，與對照組相比，益心舒組患者 EF、LVFS、E/A 升高，BNP 下降，AngⅡ下降，說明益心舒膠囊具有改善2 型糖尿病心功能不全患者心功能的作用，其機制可能與抑制腎素血管緊張素系統活性，降低AngⅡ有關。