高危型HPV陰性宮頸癌前病變的臨床特點及預后情況

馬艷，傅佳，盧朝霞

（江西省婦幼保健院陰道鏡室，南昌 330006）

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，宮頸癌前病變是宮頸癌的過渡時期，它具有可逆性，可自然轉(zhuǎn)歸，但也具有進展性，甚至癌變。眾所周知，HPV（Human Papilloma Virus，人類乳頭狀瘤病毒）感染特別是高危型HPV 的持續(xù)性感染是宮頸癌的重要致病因素，但并不是導致癌變的充分條件。已有研究表明，宮頸癌的組織細胞中，HPV 檢出率高達 99.8%，這一水平雖然很高，但仍不完全絕對，有相當一部分宮頸癌前病變及癌變患者HPV 檢測結(jié)果為陰性[1]。本研究選擇江西省婦幼保健院 2016年 10 月至2018 年12 月收治的 HPV 陰性的宮頸癌前病變患者為觀察對象，探討其臨床特點及預后情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集 2016 年 10 月-2018 年 12 月在江西省婦幼保健院診治，有HPV 檢測結(jié)果、首次發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變并且行宮頸錐切、資料完整的宮頸癌前病變患者共 1499 例，其中HPV 陰性（觀察組）65 例，HPV 陽性（對照組）1434 例。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV-DNA 的檢測 將取材器插入子宮頸頸口轉(zhuǎn)動2-3 圈，以取得足量的分泌物，然后將宮頸刷放入DNA 提取液中。檢測使用深圳凱杰公司的高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測試劑盒，包括13 種型別,以測定值在1.0 及以上為高危型HPV-DNA 檢測陽性，反之為陰性。

1.2.2 所有患者均經(jīng)病理檢查診斷為宮頸癌前病變 宮頸的癌前病變按2014 版的WHO 婦科腫瘤分類[2]指 HSIL(High-grade Squamous Intraepithelial Lesion，高度鱗狀上皮內(nèi)病變)，包括既往3 級分類法的P16 陽性CIN(Cervical Intraepithelial Neoplasia，宮頸上皮內(nèi)瘤變) 2 和 CIN3。

1.2.3 宮頸錐切包括冷刀錐切術(shù)(Cold Knife Conization，CKC )和超頻電刀錐切術(shù)（Loop electrosurgical excision procedure,LEEP )兩種手術(shù)方式。

1.2.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后6 個月、12 個月進行宮頸細胞學和/或 HPV 檢測，任一項陽性均建議行陰道鏡檢查，必要時行陰道鏡下宮頸多點活檢和/或?qū)m頸管搔刮術(shù)。經(jīng)陰道鏡下宮頸多點活檢和/或?qū)m頸管搔刮病理證實的任何程度的CIN 均判定為復發(fā)或殘留。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0 軟件進行資料輸入及統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用頻數(shù)及百分數(shù)表示，各組率比較采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共1499 例患者入組，其中HPV 陰性（觀察組）65 例，HPV 陰性率為 4.53 %。既往研究報道，子宮頸癌患者中HPV 陰性率為4%-52%，各家報道不一，且相差甚遠[3,4]。觀察組年齡最小24歲，最大 57 歲，平均年齡(40.09±8.70)歲，平均孕次(3.31±1.59)次，平均產(chǎn)次(1.97±0.95)次；對照組年齡最小 18 歲，最大 76 歲，平均年齡(40.28±9.14)歲，平均孕次(3.35±1.75)次，平均產(chǎn)次(1.89±1.10)次；兩組無顯著性差異。

2.2 兩組患者陰道鏡下宮頸病變累及范圍比較對照組病變累及單一象限的比率高于觀察組，但沒有顯著性差異，見表1。

表1 兩組患者陰道鏡下宮頸病變累及范圍比較n(%)

2.3 兩組患者陰道鏡擬診與病理結(jié)果符合率的比較 對照組HSIL 的診斷符合率高于觀察組，但沒有顯著性差異，見表2。

表2 兩組患者陰道鏡擬診與病理結(jié)果符合率的比較n(%)

2.4 兩組患者宮頸錐切術(shù)后切緣狀況比較 對照組切緣陽性和不明的比率高于觀察組，但沒有顯著性差異，見表3。

表3 兩組患者宮頸錐切術(shù)后切緣狀況比較n(%)

2.5 兩組患者錐切術(shù)后隨訪情況比較 對照組術(shù)后殘留或復發(fā)比率高于觀察組，但沒有顯著性差異，見表4。

表4 兩組患者錐切術(shù)后隨訪情況比較n(%)

3 討論

HPV 陰性宮頸癌前病變的原因分析： ⑴目前確定的HPV 型別約有110 余種,其中約 20 種與腫瘤相關(guān)[5]，而我們所用的檢測方法只查13 種，因此有可能是這13 種以外的其他型別感染，只是沒有被檢測出來。⑵有可能之前有HPV 感染，已經(jīng)被人體的免疫系統(tǒng)清除了，但是已經(jīng)發(fā)生了宮頸病變。⑶其他原因非HPV 感染導致的宮頸病變，但這部分發(fā)病機制還不明確。

按CSCCP(中國優(yōu)生科學協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學分會)的要求，宮頸HSIL 及以上的陰道鏡擬診與病理結(jié)果的符合率要>65%，但本研究只包括宮頸HSIL,不涉及宮頸癌，因此符合率略低于65%。觀察組略高于對照組，但沒有顯著性差異。

雖然宮頸錐切術(shù)被認為非常有效，但仍有5%-25%的患者出現(xiàn)術(shù)后疾病復發(fā)或持續(xù)[6]。有研究顯示術(shù)前高危型HPV 感染可能導致術(shù)后復發(fā)風險增加[7],亦有學者認為宮頸癌前病變的進展與高危HP V 無關(guān)[8]。本研究顯示對照組較觀察組復發(fā)率略高，但無顯著性差異。

已有相關(guān)研究證實，HPV 陰性的宮頸癌患者對放療、化療的治療效果不敏感，預后也不理想[9，10],但我們的研究表明，不同于HPV 陰性的宮頸癌，HPV 陰性的宮頸癌前病變相對于HPV 陽性的宮頸癌前病變，不論是在陰道鏡下病變累及范圍、陰道鏡擬診與病理結(jié)果的符合程度，還是宮頸錐切切緣狀況、術(shù)后隨訪情況均沒有顯著性差異。

研究證實，從HPV 感染到宮頸癌的發(fā)生大約需要7-10 年的時間，且病變過程是可逆的，提示在發(fā)展為宮頸癌之前及早篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變有巨大的臨床意義[11]。宮頸癌前病變相對于宮頸癌治療效果好，治療成本低。因此，我們應(yīng)該加強宮頸癌的篩查，使宮頸病變還沒有發(fā)展到宮頸癌，而還在宮頸癌前病變的時候就能夠早發(fā)現(xiàn)、早治療，最大程度的減輕患者的疾病負擔，改善預后。

綜上所述，HPV 陰性宮頸癌前病變患者在臨床上并不少見，臨床特點和預后并沒有優(yōu)于HPV陽性患者，不容我們忽視。至今為止，針對HPV 陰性宮頸癌前病變的研究較少，我們今后要多進行這方面的研究，期望能為不同類型宮頸病變的個體化、差異化治療提供理論依據(jù)和新的思路。本研究的不足之處在于，觀察組樣本量較少，隨訪時間較短，且為回顧性研究，期待有更大樣本的、更長隨訪時間的多中心的前瞻性研究。