補充維生素D對初診2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的影響▲

郭婭棣 鄧玉杰

[1 中國石油大學(華東)醫院內分泌科，山東省青島市 266580，電子郵箱：digy666@126.com；2 青島大學附屬醫院內分泌科，山東省青島市 266000]

隨著人們飲食結構的改變及生活水平的提高，糖尿病的發生率逐年升高。維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，主要調節鈣磷平衡，維持正常骨代謝[1]。隨著研究的深入，學者們發現維生素D與糖尿病、心血管疾病、腫瘤和自身免疫性疾病等的發生均有關[2]。如維生素D可以影響胰島素分泌和胰島素受體酪氨酸磷酸化，參與血糖的調節[3]。近年來，關于維生素D對1型、2型及妊娠期糖尿病的患病風險、血糖控制、并發癥影響的研究較多，但結果不一[4-9]；而關于維生素D對新診斷2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的影響研究報告較少。本研究探討維生素D補充治療對新診斷T2DM患者血糖及相關生化指標的影響，進一步明確T2DM患者維生素D水平與糖代謝的相關性，為糖尿病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年12月青島大學附屬醫院門診及住院部收治的120例新診斷T2DM患者作為研究對象，其中年齡18～65歲，男性59名、女性61名。納入標準：均符合T2DM診斷標準[10]；均無糖尿病并發癥及臨床維生素D缺乏的癥狀；糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在6%～8%之間；均未進行任何降糖治療。排除標準：血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]<10 μg/mL者；空腹血鈣>10.5 mg/dL者；既往有腎結石、高鈣尿癥、惡性腫瘤、結核、結節病、Paget病、近端肌病、吸收不良綜合征等病史者；嚴重肝腎功能不全的患者；急慢性感染、自身免疫性及遺傳性、傳染性疾病者；有高血壓、冠心病等心血管并發癥者；有精神疾病既往史及家族史者；妊娠和哺乳者；臨床資料不全者。采用隨機抽樣法將患者分為對照組及研究組，每組60例，其中對照組男性29例，女性31例，年齡(41.33±7.74)歲；研究組男性30例，女性30例，年齡(42.63±8.58)歲。兩組的性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得青島大學附屬醫院人體試驗倫理委員會的批準，所有受試患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法： 對照組患者給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023371)早晚隨餐口服，0.5 g/次，研究組患者在對照組治療基礎上加用骨化三醇(Catalent Germany Eberbach GmbH，批準文號：H20140598)早晚餐后口服，0.25 μg/次。兩組均連續治療6個月后觀察療效。

1.2.2 觀察指標：(1)治療前及治療后6個月測量患者血壓，并采集患者靜脈血3～5 mL，于20℃～25℃室溫下靜置20～30 min，3 000 r/min離心15 min后取上清液，置于-80℃冰箱冷凍保存。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號:Beckman JX-20)檢測兩組患者ALT、AST、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、尿素氮、肌酐、血清鈣、血清磷、ALP及全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，試劑盒均購自江蘇寶萊生物科技有限公司(批號:MM-0900H2)；采用電化學發光法測定空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司(批號：ml060484)，儀器為全自動化學發光免疫分析儀(Bayer Corporation公司，型號：ACS:180)；采用免疫凝集法檢測HbA1c水平，試劑盒購自湖南永和陽光生物科技有限公司(批號：HC30-800)，儀器為糖化血紅蛋白分析儀(四川佐誠科技有限公司，型號：LD-600)；采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清25-(OH)D3水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司(批號：ml057414)。計算穩態模型胰島素抵抗(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數，HOMA-IR指數=FINS(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。 (2)測量患者身高、體重，并計算體質指數，體質指數=體重(kg)/身高2(m2)。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間均數比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分率或構成比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Pearson相關性檢驗進行相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組相關指標比較 治療前，兩組患者收縮壓、舒張壓、體質指數、ALT、AST、尿素氮、肌酐、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、FINS、HOMR-IR指數、HbA1c、血清鈣、磷、ALP、iPTH、25-(OH)D3差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者空腹血糖、FINS、HOMR-IR指數、HbA1c均較治療前降低，且研究組降低更明顯，研究組25-(OH)D3水平較治療前升高(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后各指標比較(x±s)

注：與研究組治療后比較，*P<0.05。

2.2 治療后研究組血清25-(OH)D3與其他指標的相關性 相關分析結果顯示，治療后研究組血清25-(OH)D3水平與HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR均呈負相關(均P<0.05)。見表2。

表2 治療后研究組血清25-(OH)D3與各指標的相關性分析

3 討 論

維生素D又稱抗佝僂病維生素，是一種類固醇激素。主要由麥角鈣化醇和膽鈣化醇組成。戶外紫外線輻射下，人體通過皮膚細胞生成膽鈣化醇，膽鈣化醇吸收入血后，經過肝腎代謝生成25-(OH)D3和1，25-二羥維生素D3[11]，由于1，25-二羥維生素D3的半衰期較短，僅為4～6 h；而25-(OH)D3的半衰期可達3周左右，因此后者更適合用于評價體內維生素D的水平[12]。維生素D缺乏在日常生活中較為常見，主要是由于暴露于戶外紫外線輻射減少所致，某些肌肉骨骼疾病也可導致維生素D缺乏。

近年研究發現，維生素D參與細胞增殖分化、炎癥反應、糖脂代謝及免疫反應等的發生與發展[4-9]。糖尿病是危害人類健康的主要疾病之一，其發病率在我國乃至全球逐年升高。有研究顯示，維生素D與糖尿病的發生密切相關[13]，因此，探討維生素D補充治療各類型糖尿病的療效有重要意義。Gabbay等[14]研究發現，每日口服補充維生素D能夠延緩1型糖尿病患者胰島B細胞的凋亡。其相關機制可能是：通過抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和減少多種炎癥因子的表達發揮作用，減少胰島B細胞的凋亡；同時，維生素D還能通過抑制細胞免疫等途徑，抑制T細胞對胰島B細胞的免疫攻擊，從而有效地減少1型糖尿病的發生。另外，維生素D對妊娠期糖尿病及糖尿病并發癥[15]均具有較好的治療效果。

據報告，大多數T2DM患者的維生素D水平較低，且與HbA1c水平呈負相關[4]。因此有學者提出維生素D防治T2DM的機制為：維生素D與其在胰島細胞中的受體結合，激活胰島素轉錄基因，增加胰島素的分泌[16]；同時，通過激活胰島細胞膜上的L型鈣離子通道，使胰島素受體底物酪氨酸磷酸化[17]，增加胰島素的合成與釋放。Song等[18]的研究結果也顯示，維生素D水平與罹患T2DM的風險呈負相關。但一項Meta分析結果顯示，T2DM患者和正常人補充維生素D后均未影響其血糖水平[19]。目前，補充維生素D對T2DM患者的影響仍存在爭議，相關研究結果不盡一致的原因可能與研究對象的種族、地域、糖尿病病程及補充維生素D的劑量、劑型及治療前研究對象體內維生素D基線水平有關[20]。因此，為排除混雜因素對研究結果的影響，本研究選擇初診T2DM患者作為研究對象，患者無糖尿病并發癥及維生素缺乏癥，血糖升高不明顯，未經任何降糖藥物治療。

相關研究結果顯示，每天攝入1 000國際單位的維生素D，血清25-(OH)D3水平可增加約10 ng/mL；每天口服1 500國際單位的維生素D，或每28 d補充45 000國際單位維生素D，血清25-(OH)D3水平可增加15～16 ng/mL[18]。因骨化三醇較易吸收，安全性高，故本研究選用骨化三醇作為維生素D補充治療用藥，用量為0.5 μg/d，同時給予二甲雙胍降糖治療。結果顯示，研究組患者空腹血糖、FINS、HOMR-IR指數、HbA1c水平均較治療前及對照組降低(均P<0.05)，提示補充維生素D能有效地降低T2DM患者血糖及胰島素抵抗，這與周潔等[21]的研究結果相似。HbA1c可反映患者近2～3個月的血糖代謝情況，在糖尿病的診斷及治療過程中較空腹血糖更具代表性。另有學者發現HOMA-IR是糖尿病發生與發展中的重要因素[22-23]。還有研究顯示，維生素D能夠調節脂肪組織中的脂肪酸代謝，并通過刺激胰島B細胞分泌胰島素，改善胰島素抵抗，同時還能保護胰島B細胞免疫損傷，促進糖脂代謝[24]。本研究結果也顯示，治療后研究組血清25-(OH)D3水平與HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR均呈負相關(均P<0.05)，提示補充維生素D可以改善初診T2DM患者胰島B細胞功能，有利于血糖的控制。

綜上所述，初診T2DM患者在降糖治療的同時輔以補充維生素D，可以改善胰島素抵抗，更好地控制血糖。但本研究尚未對維生素D的輔助治療進行不同劑量及療程的比較，今后尚需進一步研究探討，以指導臨床合理用藥。