81例新生兒化膿性腦膜炎臨床分析

鄭孟秋，曹傳頂，丁 穎，王銘杰，廖正嫦，岳少杰

(中南大學湘雅醫院新生兒科，湖南 長沙 410008)

新生兒化膿性腦膜炎(簡稱“新生兒化腦”)指出生4周內由細菌感染引起的腦膜炎癥，是引起新生兒致死致殘的主要原因之一[1]。目前全球活產新生兒化膿性腦膜炎的發病率為0.3‰～6.1‰，其病死率和神經系統后遺癥的發生率在發達國家分別為10%～15%和50%，在發展中國家則更高[2]。近年來，新生兒化腦導致的病死率雖有明顯下降，但神經系統后遺癥的發生率并無明顯降低[3-4]。早期診斷和及時有效應用抗菌藥物治療是降低新生兒化腦病死率、改善預后的關鍵因素，而新生兒化腦常缺乏典型的臨床表現，難以早期識別和診斷，其致病菌流行病學變遷也給經驗性選擇抗菌藥物帶來挑戰[5]，故診療中需高度重視臨床表現并及時進行腰椎穿刺腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查。腰椎穿刺術是侵入性操作，腰椎穿刺術指征的把握有賴于臨床經驗的累積[6]。盡管目前有較多文獻探討了新生兒化腦的臨床特征，但很多文獻未排除其他顱內合并癥或僅基于確診病例，且新生兒化腦臨床特征可能隨著流行病學的變化而發生改變。故本研究對某院近8年新生兒病房住院治療的81例新生兒化腦患兒進行回顧性分析，以期更好地指導新生兒化腦的臨床實踐。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2011年1月1日—2018年12月31日某院新生兒病房住院治療(外院轉入新生兒在外院的病程≤7 d)且出院診斷為化膿性腦膜炎新生兒的臨床資料。納入標準：36周≤胎齡<42周，起病日齡≤28 d。排除標準：合并顱內出血、缺氧缺血性腦病、膽紅素腦病、先天性遺傳代謝疾病新生兒。

1.2 診斷標準 新生兒化膿性腦膜炎[7]：(1)CSF改變(至少白細胞升高并以多核白細胞為主)：白細胞>20×106/L，多核白細胞>60%，壓力>80 mmH2O，葡萄糖<2.2 mmol/L，葡萄糖/血糖比值(糖比)<50%，蛋白>1.5 g/L；(2)CSF培養陽性(排除污染菌)。凡有感染高危因素、合并神經系統或敗血癥臨床表現的新生兒，符合診斷標準(1)可以臨床診斷新生兒化膿性腦膜炎，符合(2)可確診。

1.3 方法

1.3.1 數據收集 通過查閱新生兒住院期間的病歷記錄，收集新生兒基本信息，產前高危因素，臨床癥狀及體征，腰椎穿刺時CSF壓力、常規、生化、培養結果，血培養、頭顱MRI或CT結果及并發癥資料等。

1.3.2 顱內壓力測定 采用腰椎穿刺直接測壓法，嚴格遵照《實用新生兒學》[7]腰椎穿刺操作規范執行：將鎮靜后的新生兒置于水平側臥位，手持5號頭皮針以脊柱中線第4、5椎間隙為穿刺點進針，見CSF流出后垂直提起塑料延長管，測壓管測量CSF壓力。

1.3.3 分組 根據起病日齡分早發型組(起病日齡≤出生后7 d)和晚發型組(起病日齡>出生后7 d)；根據CSF和血液培養結果分為CSF和血培養均陰性組(A組)、CSF培養陰性且血培養陽性組(B組)、CSF培養陽性且血培養陰性組(C組)、CSF和血培養均陽性組(D組)；根據CSF或血液培養陽性的病原菌分為B族鏈球菌(GBS)組和大腸埃希菌(E.coli)組。

2 結果

2.1 基本資料 共納入81例新生兒，其中男性40例(49.38%)，女性41例(50.62%)；平均出生胎齡為(39.00±1.43，36～41+5)周；平均出生體重為(3 251.11±455.26，2 200～4 250)g；剖宮產分娩率33例(40.74%)，陰道分娩48例(59.26%)；早發型39例(48.15%)，晚發型42例(51.85%)；羊水Ⅲ°污染7例(8.64%)，宮內窘迫2例(2.47%)，胎膜早破4例(4.94%)；新生兒母親出現感染3例(3.70%)。

2.2 臨床表現 81例新生兒臨床表現有發熱(肛溫>37.5℃)72例(88.89%)、意識改變(激惹或反應差)30例(37.04%)、吃奶差20例(24.69%)、前囟張力增高19例(23.46%)、肌張力改變16例(19.75%)、抽搐12例(14.81%)、病理性黃疸11例(13.58%)、頸抵抗7例(8.64%)、原始反射減弱或消失4例(4.94%)、噴射性嘔吐1例(1.23%)。對居前4位的臨床表現(發熱、意識改變、吃奶差、前囟張力增高)進行分析，結果顯示早發型組吃奶差的發生率高于晚發型組(P<0.05)；按CSF和血液培養的不同結果將新生兒分為4組，4組新生兒發熱、意識改變的發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，吃奶差、前囟張力增高發生率總體比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，但吃奶差、前鹵張力增高發生率4組間兩兩比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；E.coli組前囟張力增高的發生率高于GBS組(P<0.05)。見表1。

表1 不同分組新生兒化腦患兒的臨床表現[例(%)]

Table 1 Clinical manifestations of different groups of neonates with NPM(No. of cases[%])

分組發熱意識改變吃奶差前囟張力增高起病日齡 早發型組(n=39)32(82.05)15(38.46)14(35.90)8(20.51) 晚發型組(n=42)40(95.24)15(35.71)6(14.29)11(26.19) χ2-0.0655.0790.363 P0.081?0.7980.0240.547培養結果 A組(n=52)45(86.54)16(30.77)8(15.38)9(17.31) B組(n=7)6(85.71)3(42.86)3(42.86)4(57.14) C組(n=9)9(100.00)5(55.56)3(33.33)1(11.11) D組(n=13)12(92.31)6(46.15)6(46.15)5(38.46) P0.772?0.411?0.043?0.044?培養陽性的病原菌 GBS組(n=6)6(100.00)2(33.33)1(16.67)0(0.00) E.coli組(n=13)13(100.00)9(69.23)8(61.54)7(53.85) P-0.166?0.091?0.034?

注：*Fisher確切概率法。

2.3 細菌培養結果 81例新生兒化腦新生兒中22例(27.16%)CSF培養陽性，20例(24.69%)血培養陽性，22例CSF培養陽性新生兒中有9例血培養陰性；共檢出細菌44株，其中CSF檢出23株，血液檢出21株；CSF和血檢出菌均以E.coli(11、9株)和GBS(5、6株)為主。早發型組中13例患兒共檢出病原菌28株，其中E.coli15株(7例)，GBS 5株(2例)；晚發型組中9例患兒共檢出病原菌16株，其中E.coli5株(3例)，GBS 6株(3例)。見表2。

表2 81例新生兒化腦CSF和血液病原菌檢出情況(株)

Table 2 Detection of pathogens in CSF and blood in 81 cases of NPM (No. of isolates)

病原菌CSF早發型晚發型合計血液早發型晚發型合計E.coli8311729GBS235336表皮葡萄球菌000112牛鏈球菌101101中間鏈球菌101000人葡萄球菌000011托兒豪特鏈球菌011000陰溝腸桿菌101000肺炎克雷伯菌000101奧斯陸摩拉菌101000枯草桿菌011000未分類革蘭陽性球菌011000未分類革蘭陰性桿菌000101合計1492314721

2.4 CSF檢查 81例患兒CSF的壓力為100(80，125) mmH2O，白細胞為163×106(59×106，565×106)/L、葡萄糖為2.44(1.90，3.04)mmol/L，糖比為47.43%(37.50%，60.09%)，蛋白為1.09(0.80，1.69)g/L。早發型組和晚發型組CSF的壓力、白細胞、葡萄糖、糖比、蛋白比較，差異均無統計學意義(均P<0.05)。CSF和血培養結果分組中，A組與D組CSF壓力比較，差異有統計學意義(P<0.05)；A組與C組、D組CSF蛋白含量比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。E.coli組與GBS組CSF葡萄糖含量比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。81例新生兒化腦患兒中6例新生兒在起病24 h內行第1次腰椎穿刺術的結果為CSF白細胞數在正常范圍內(其中3例新生兒同時送檢的CSF培養結果為陽性)，此6例新生兒在第1次腰椎穿刺術48～72 h后復查腰椎穿刺術，4例新生兒CSF白細胞數明顯增高。見表4。

表3 新生兒化腦不同分組新生兒CSF檢查結果[M(P25，P75)]

表4 6例新生兒2次腰椎穿刺術CSF檢查結果

2.5 并發癥 79例新生兒完善了頭顱MRI或CT檢查，7例(8.86%)新生兒出現并發癥，其中腦積水3例，腦室管膜炎2例，硬膜下積液、積膿1例，腦軟化1例。早發型組(3例，8.11%)和晚發型組(4例，9.52%)并發癥發生比較，差異無統計學意義(P>0.05)。7例新生兒中5例CSF和/或血液中檢出病原菌，其中2例為E.coli腦膜炎，1例為GBS腦膜炎。見表5。

表5 7例合并并發癥新生兒化腦患兒的診治情況

注：*：出院時未恢復正常；#：外院予哌拉西林/他唑巴坦2 d聯合美羅培南6 d聯合萬古霉素4 d聯合頭孢曲松1 d(共治療7 d)后轉至本院。

3 討論

本研究發現胎齡≥36周晚期早產兒和足月兒新生兒化腦居前4位的臨床表現為發熱、意識改變、吃奶差和前囟張力增高，與殷張華等[8]報道的118例化膿性腦膜炎足月兒臨床表現類似。本組新生兒除發熱(88.89%)外，其余臨床表現均未超過50%，甚至發熱成為部分新生兒唯一的臨床表現。早發型新生兒易出現吃奶差，晚發型新生兒發熱的發生率更高，說明臨床表現可能和起病日齡有關。新生兒化腦常缺乏典型的臨床表現，對于新生兒出現發熱應高度重視，必要時應及時行CSF和血液檢查以明確診斷。此外，本研究還發現E.coli組患兒前囟張力增高的發生率較GBS組更常見，表明不同細菌所致化膿性腦膜炎的臨床表現也不相同；在CSF檢查結果中，CSF和血培養均陽性組和E.coli組更易出現CSF壓力的增高和典型的化膿性腦膜炎CSF常規、生化的改變，提示當出現明顯CSF壓力增高和CSF常規、生化改變時，要考慮E.coli腦膜炎可能。

根據新生兒出生后起病日齡將新生兒化腦分為早發型和晚發型，早發型在出生7 d內起病，多由母親腸道或生殖道定植菌上行性感染或分娩過程中感染所致；晚發型在出生7 d后起病，多為環境中細菌感染所致[9]。本研究結果顯示CSF培養陽性22例，血培養陽性20例，病原菌均以E.coli和GBS為主，早發型化膿性腦膜炎病原菌以E.coli占主導地位。近期加拿大也報道[10]無論早發型還是晚發型新生兒化腦，排在首位的病原菌均為E.coli，其次為GBS，但與中國北方13家醫院(早發型和晚發型化膿性腦膜炎主要病原菌分別為金黃色葡萄球菌和E.coli)[11]及華南地區12家醫院(早發型和晚發型化膿性腦膜炎病原菌均以GBS為主)[12]結果不一致，可能與不同地區細菌流行特征差異或此次研究培養陽性標本量較少有關。

本研究結果顯示CSF培養陽性率為27.16%，同期血培養陽性率為24.69%，CSF和血培養陽性率均稍低于國內多中心文獻[11-12]報道(約為30%)。細菌培養前使用抗菌藥物、標本取樣量過少、患者體內抗菌物質活性強等因素可造成腦膜炎或敗血癥中假陰性培養結果[13-15]。Stranieri等[16]研究表明,傳統細菌培養方式敏感度不夠，當血中細菌載量低時培養易出現假陰性，臨床上可考慮采用PCR定量擴增方法，提高細菌檢測的陽性率。本研究還發現22例CSF培養陽性新生兒中有9例(40.91%)血培養陰性，與既往文獻[17-19]報道的CSF培養陽性血培養陰性腦膜炎發生率(33%～38%)接近，提示一些腦膜炎新生兒未同時存在敗血癥，病原菌可直接侵入腦膜或僅有短暫的菌血癥[7]。臨床上大多數情況是根據血培養出細菌后才進行腰椎穿刺術CSF檢查，而不是根據新生兒臨床表現及時進行CSF檢查，可能會導致新生兒化腦的漏診或治療延誤[20]。因此，對于臨床高度懷疑化膿性腦膜炎時，即使血培養陰性，也應及時完善腰椎穿刺術CSF檢查，以免漏診。

CSF常規及生化檢查結果常作為化膿性腦膜炎診斷和預后判斷的重要參考，但CSF標本送檢不及時[21]、腰椎穿刺術前使用抗菌藥物[22]等因素會影響CSF白細胞、葡萄糖和蛋白含量的變化，目前尚無絕對可靠的標準能排除細菌性腦膜炎的存在。本研究中有6例(7.41%)新生兒(其中3例CSF培養陽性)起病后第1次腰椎穿刺術CSF檢查僅出現CSF壓力增高，常規、生化檢查基本正常，其中4例新生兒在48～72 h內復查才出現較典型的化膿性腦膜炎CSF改變。美國Garges等[17]報道95例CSF培養陽性病例中有12例(12.6%)CSF白細胞低于20×106/L，CSF葡萄糖和蛋白含量均在正常水平；英國Ponnampalam等[23]也曾報道過1例出生后6 h起病的新生兒腦膜炎新生兒，在起病24 h內CSF結果正常，但隨后48～72 h內復查CSF出現化膿性腦膜炎改變，以上均提示新生兒起病初期腦膜炎癥可能尚未完全反映出來[24]，故當臨床高度懷疑顱內感染時，即使初次腰椎穿刺術CSF常規、生化檢查正常，也不能完全排除化膿性腦膜炎的診斷，應在48～72 h內及時復查，以免錯過化膿性腦膜炎的早期診斷。

本研究中7例新生兒(8.87%)出現并發癥，并發癥發生率低于既往報道[5]，可能與本研究中新生兒胎齡均≥36周且排除了顱內出血、缺氧缺血性腦病、膽紅素腦病等合并癥有關。7例新生兒中，5例新生兒有CSF和/或血培養陽性，其中2例為E.coli腦膜炎，提示培養陽性，特別是E.coli新生兒易出現腦積水、腦室管膜炎等并發癥。本研究中早發型組和晚發型組新生兒并發癥的發生并無統計學意義，尚未發現并發癥發生和起病日齡有關，與我國一項Meta分析[25]發現早發型化膿性腦膜炎存在死亡高風險不相符，考慮本組資料中出現并發癥的樣本少，也未納入后續的隨訪數據，故研究結果有待進一步研究。

綜上所述，本院新生兒化腦的病原菌仍以E.coli和GBS為主，早發型化膿性腦膜炎以E.coli為主。臨床表現與發病日齡有關，以發熱最常見，提示臨床對新生兒出現發熱要引起高度重視。臨床高度懷疑化膿性腦膜炎，首次腰椎穿刺術CSF常規、生化正常也不能完全排除化膿性腦膜炎，需在第1次腰椎穿刺術CSF檢查后48～72 h內及時復查。CSF培養陽性，尤其是CSF和血培養均陽性者CSF改變更明顯，易出現并發癥。由于化膿性腦膜炎臨床表現不典型，在臨床工作中需高度重視，及時進行腰椎穿刺術CSF檢查，盡量早期發現，及時治療。

本研究收集了三級甲等教學醫院新生兒科近8年新生兒化腦的臨床數據，排除了合并顱內出血、缺氧缺血性腦病等常見神經系統合并癥對CSF結果的影響，并兼顧了臨床診斷病例，研究結果對于足月兒化膿性腦膜炎群體的臨床特征有一定的代表性。另外，數據顯示新生兒化腦病原菌仍以E.coli和GBS為主，對當前臨床經驗性抗感染治療有參考意義；此次研究還特別強調臨床表現的重要性以及起病后第1次CSF正常不能完全排除化膿性腦膜炎的診斷。但由于該醫院未常規行CSF病毒學檢查(如腸道病毒等)，可能導致一部分病毒性腦膜炎被混淆，且在遠期神經系統預后的隨訪等方面還需進一步多中心、大樣本及前瞻性研究。