化痰通絡方對痰瘀證類風濕關節炎中基質金屬蛋白酶1的影響及療效分析※

●張怡燕 陳進春▲ 邱明山 蔣藝芬 徐振興 何勻曦 張 倩

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是以滑膜炎為特點，以關節疼痛、腫脹為主要表現的自身免疫性疾病，主要病理變化為血管翳形成，侵蝕軟骨及骨組織，導致患者關節破壞、畸形，最終喪失勞動力。該病病程長，致殘率高。西醫主要長期使用抗風濕藥物治療，但其副作用較多，患者的耐受性及依從性都較差，而生物制劑的費用又較昂貴，限制了患者的使用。中醫藥在類風濕關節炎的治療上具有獨特優勢，配合中醫藥治療，往往能取得較好的療效。本文主要觀察化痰通絡方對痰瘀證類風濕關節炎中基質金屬蛋白酶1（matrix metallopoteiase-1，MMP-1）的影響及臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年6 月1 日-2019 年2 月28 日于北京中醫藥大學廈門醫院門診及病房就診的痰瘀證RA患者76例，采用隨機平行對照方法分為觀察組與對照組各38 例。其中，觀察組男9 例，女29例；年齡34～70 歲，平均（55.03±9.97）歲；病程0.6～6年，平均（3.67±1.36）年。對照組男8例，女30例；年齡35～68歲，平均（53.32±10.68）歲；病程1～5.8年，平均（3.47±1.55）年。兩組患者的性別、年齡、病程等資料經統計學比較，無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 采用2010 年ACR/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）類風濕關節炎分類標準[1]。

1.2.2 中醫診斷及辨證標準 參照國家中醫藥管理局2010年制定的尪痹（類風濕關節炎）的中醫診療方案中痰瘀痹阻證的證候標準[2]。主要癥狀：①肢體肌肉關節刺痛、固定不移；②關節疼痛、腫脹、按之稍硬；③肢體頑麻或重著。次要癥狀：①關節疼痛僵硬變形、屈伸不利；②有硬結、瘀斑；③面色黯黧、眼瞼浮腫；④胸悶、痰多。舌脈：①舌質紫黯或有瘀斑；②舌苔白膩或黃膩；③脈弦澀。具備主癥2條；或者主癥1條和次癥2條，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準符合中、西醫診斷標準；18 歲≤年齡≤80歲；無相關藥物使用禁忌癥；對本研究知情同意。

1.4 排除標準重疊其他風濕病者；有消化性潰瘍、心腦血管、肝、腎和血液系統等嚴重疾病者；對相關藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者。

1.5 治療方法對照組：予柳氮磺吡啶腸溶片+甲氨喋呤+塞來昔布治療。柳氮磺吡啶腸溶片（生產廠家：山西同達藥業有限公司；批準文號：國藥準字H14022874）以0.75g/d 開始，每周增加0.75g，維持量為2.0g/d；甲氨喋呤（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準文號：國藥準字H31020644）以7.5mg/w開始，每周增加2.5mg，維持量為15mg/w；塞來昔布（生產廠家：江蘇正大清江制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20133228）為0.4g/d，若關節疼痛癥狀緩解則停用。觀察組在對照組的基礎上加用化痰通絡方（藥物組成：膽南星10g，桃仁10g，紅花6g，白芥子6g，僵蠶10g，白芍10g，甘草5g），日1 劑，水煎分早晚2 次飯后溫服。兩組患者的療程均為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 實驗室指標 包括血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、MMP-1、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等。

1.6.2 DAS28 評分[3]統計28 個關節（肩、肘、腕、膝關節各2 個，掌指關節10 個和近端指間關節/拇指指間關節10 個）的腫脹數（T28）及壓痛數（SW28），根據以下公式利用ESR 數值進行計算：DAS28（3）=[0.56×sqrt（T28）+0.28×sqrt（SW28）+0.70×Ln（ESR）] ×1.08+0.16。

1.6.3 療效標準 參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定中醫證候評分標準及療效評價標準。主要癥狀每項4 分，次要癥狀及舌脈每項2 分。治療后證候積分較治療前減少≥70%為顯效；治療后證候積分減少≥30%為有效；治療后證候積分減少小于30%為無效；治療后證候積分大于治療前為惡化。

1.7 統計學方法采用SPSS22.0 統計軟件進行處理。計量資料以均數±標準差（）表示，符合正態分布時采用t檢驗；不符合正態分布則采用非參數檢驗。等級資料采用非參數檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組RA 相關活動性指標的變化兩組治療前的ESR、CRP、DAS28水平無差異（P＞0.05）；兩組治療后的ESR、CRP、DAS28 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組在CRP、DAS28 評分方面較對照組下降更明顯（P＜0.05），說明觀察組在降低CRP 方面優于對照組，觀察組患者經治療后病情較對照組有明顯的緩解。見表1。

表1 兩組治療前后RA相關活動性指標的變化（）

表1 兩組治療前后RA相關活動性指標的變化（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

2.2 兩組血清MMP-1 的變化兩組治療前的血清MMP-1 水平無差異（P＞0.05）；觀察組治療后的血清MMP-1 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對照組治療后較治療前無明顯降低（P＞0.05），觀察組在降低血清MMP-1 水平方面較對照組更明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組中醫證候療效比較治療后，觀察組的總有效率為92.1%，對照組為72.2%，觀察組在中醫證候療效上明顯優于對照組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后血清MMP-1的變化（μg/L，）

表2 兩組治療前后血清MMP-1的變化（μg/L，）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

3 討論

RA 屬于中醫學“痹證”“歷節病”的范疇，本病可致關節腫脹、僵硬、變形，部分患者可見皮膚瘀斑、破潰，甚至影響其他臟腑，病情遷延不愈，屬疑難頑癥。董西園在《醫級·雜病》中明確指出：“痹非三氣，患在痰瘀”。朱良春教授[5]認為RA患者“久痛多瘀，久痛入絡”。葉錦夏[6]等的研究結果顯示RA各證型的痰瘀積分與ESR、CRP、IL-1、IL－6、TNF-α 等炎癥因子水平呈顯著正相關，提示痰瘀貫穿于痹證始終。以上均說明痰濁、瘀血在疾病的發生、發展過程中起著重要的作用。

表3 兩組中醫證候療效比較［n（%）］

筆者團隊針對RA的病機，制定了具有化痰活血、通絡止痛功效的化痰通絡方。方中膽南星“治痰功同半夏”，而辛散之力更優，善治經絡風痰證（亞熱帶海洋性氣候地區濕熱偏盛，使用經過牛、羊或豬膽汁制成的膽南星更為適宜），其性味苦涼，可兼清痰熱；桃仁入心肝血分，無論新瘀久瘀，均具較強的活血散瘀之力。二者同用，有化痰消腫、通絡止痛之功，共為君藥。白芥子溫經通絡、消腫止痛；紅花活血散瘀、通絡止痛，二藥共用以加強膽南星、桃仁化痰活血通絡之功，為臣藥。僵蠶化痰散結、祛風止痛，佐助膽南星化痰祛風通絡之力；白芍緩中止痛，并養血柔肝，防諸藥辛散力大而傷陰，二者共為佐藥。甘草緩急止痛、調和藥性，故為使藥。

筆者團隊多年來致力于化痰通絡方治療RA的研究，通過臨床研究及動物實驗探索化痰通絡方治療RA 的可能機制。本研究結果顯示，在西藥基礎上加用化痰通絡方治療痰瘀證RA，在降低CRP、DAS28評分方面，優于對照組（P＜0.05），說明西藥聯合化痰通絡方治療RA，在抗炎和改善病情方面優于單純使用西藥。

關節滑膜炎癥細胞浸潤、血管翳形成是RA 主要的病理變化。研究發現，基質金屬蛋白酶家族matrix metallopro-teinase，MMPs)是一組能降解細胞外基質(extracellular matricx，ECM) 的蛋白溶解酶家族，可降解關節軟骨中的蛋白多糖、膠原等基質大分子，促進血管翳對軟骨的侵襲[7]。MMP-1 是MMPs 家族的一員，是降解關節連接組織的重要蛋白酶，因為直接受到IL-l 和TNF-α 的刺激誘生而顯得尤為重要，是細胞因子誘發的關節炎癥的重要檢測指標[8]。本研究結果顯示觀察組在降低MMP-1水平方面較對照組明顯（P＜0.05），說明化痰通絡方可抑制MMP-1的表達。

本研究論證了化痰通絡方治療RA 是顯效的，且可能通過下調MMPs 的表達而起到抗炎作用，為今后化痰通絡方治療RA的機制研究提供了可靠的依據。