涂層可降解藥物支架短期雙抗治療及相關疾病的直接經濟負擔

惠 文，李艷君

(1.首都醫科大學公共衛生學院，北京 100069；2.中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 沈陽 110004)

藥物洗脫支架(DES)作為經皮冠狀動脈血運重建的主要手段，已被廣泛應用于冠心病的治療。冠狀動脈支架置入術(PCI)后使用阿司匹林和血小板抑制劑(P2Y12)進行雙重抗血小板治療(DAPT)，用以降低術后支架內血栓形成帶來的心血管事件發生率。雖然PCI術后應用DAPT提高了手術的安全性，但植入DES的患者DAPT應用時間與出血增加顯著相關。研究結果顯示最常見的出血類型是消化道出血、顱內出血以及手術相關出血[1]。

目前，許多試驗正在研究縮短DAPT方案的使用時間對支架血栓、出血及缺血事件的影響。目前的指南建議，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)合并DES的患者至少使用6～12個月的DAPT[2]。歐洲心臟病學會推薦在高危出血患者(PRECISE-DAPT評分≥25)接受PCI治療的穩定冠狀動脈疾病中使用3個月的DAPT[3]。盡管如此，關于減少DAPT治療時間的相對風險和益處的前瞻性數據依然有限，相關研究也更多的是從臨床研究角度出發。

傳統DES聚合物涂層在藥物釋放完畢后，仍然留在支架表面，而聚合物涂層的長期存在可能導致炎癥反應，延遲血管內皮愈合，增加諸如新生動脈粥樣硬化斑塊、支架內血栓等并發癥的風險[4]。SYNERGY支架系統是目前唯一獲得FDA批準上市的涂層可降解藥物洗脫冠脈支架，具有更薄的支架平臺，可以更好的促進血管內膜的愈合。SYNERGY支架采用聚合物涂層同步降解技術，依維莫司藥物可以在3個月洗脫完畢后，完成聚合物涂層的同步完全降解(術后4～6個月)。早期研究結果顯示SYNERGY支架5年的血栓發生率非常低(0.7%)，其安全性與有效性已經在國內外多個臨床研究中得到充分驗證[5-7]。良好的支架平臺使SYNERGY 支架縮短DAPT的應用時間成為可能。本研究將以臨床數據為基礎，探究SYNERGY 支架縮短DAPT應用時間的可行性，同時從成本的角度，分析減少DAPT治療時間能夠節省的社會經濟成本。

1 資料來源與方法

1.1 研究角度

基于SYNERGY支架縮短DAPT治療時間，從而減少使用的藥物成本，以及減少藥物使用降低出血事件避免的直接疾病經濟負擔，進行研究與分析。

1.2 數據來源

本研究的數據主要源于兩部分：臨床研究EVOLVE Short DAPT(2019年9月26日，2019美國經導管心血管治療學術會議全網公開數據)和相關文獻。

EVOLVE Short DAPT研究是一個前瞻性多中心單臂研究，充分考慮了地區差異并遵循了多中心原則，樣本數據來自于全球110家醫療機構。目的是為了明確出血高危患者應用SYNERGY支架PCI術后應用3個月DAPT的安全性和有效性。試驗組前3個月采取雙抗治療(阿司匹林+氯吡格雷)，之后采用阿司匹林單藥并在15個月進行隨訪。

其中出血高危患者定義為：年齡≥75歲且DAPT治療3月及以上出血風險大于獲益，長期或終身抗凝治療，大出血史、卒中史、腎功不全或腎衰，血小板≤100,000/μL。主要排除標準為：左主干病變，開口病變，病變≥3處，CTO病變，支架內在狹窄，STEMI或者NSTEMI患者。主要研究聯合終點為：死亡、心梗、ARC 確定或可能的支架內血栓(3～15 月內)。次要終點包括3～15月內的 BARC 2/3/5 出血(患者應用長期口服抗凝藥物)。

2 研究結果

2.1 樣本情況

樣本人群的臨床特點，見表1。

表1 樣本人群主要臨床特點及占比(n=1487，%)

2.2 臨床效果

SYNERGY單組基線資料顯示，符合納入研究標準患者共計1487例，試驗3～6個月后，94%患者應用阿司匹林單藥。平均年齡(75±8.5)歲，34% 女性，69.4%患者植入一個SYNERGY 支架，病變長度平均為(17.2±9.5)mm。不良事件發生率結果顯示，3～15個月死亡/心肌梗死發生率為5.8%，心因性死亡2.1%，非心因性死亡1.9%，心梗1.9%，支架內血栓0.3%，卒中1.4%，BARC2/3/5級出血6.26%。

將終點事件和PE-PROVE，PE+PAS，HCRI DAPT臨床研究進行傾向性匹配分析，共匹配出1493名出血高風險且進行了12個月DAPT治療的患者。與歷史對照組比較，主要終點(死亡/心梗)的比較見表2；次要終點出血風險未見明顯差異(優效性檢驗P=0.98)；次要終點確定的或可能的支架內血栓發生率極低，僅為0.3%，低于設定目標值1%。

表2 主要終點(死亡/心梗)比較

以上研究結論表明，在高出血風險冠心病患者中，接受SYNERGY支架治療后給予3個月DAPT治療是安全和有效的。

2.3 相關直接經濟負擔分析

EVOLVE Short DAPT是將終點事件和PE-PROVE，PE+PAS，HCRI DAPT臨床研究的歷史數據進行傾向性匹配分析，根據原始實驗設計無法得到SYNERGY與其他支架成本的比較信息。從現行各省中標價格上看，其他支架(DES)對比SYNERGY價格有高有低。故在此假設兩組支架成本相同。另外，PCI手術成本及其他的費用一般并不會因為選用不同支架而具有明顯差異性，所以也假設相同。

2.3.1 急性心肌梗塞的經濟負擔

2018年中國大陸地區冠心病PCI數據顯示，2018年全年冠心病介入例數為915,256例，另外，2018年急性心肌梗塞單次醫療費用為28,889.2元[12]，以此計算2018年急性心肌梗塞的直接經濟負擔約為264.51億元。

2.3.2 抗血小板治療成本

《2016中國經皮冠狀動脈介入治療指南解讀》建議[9]，PCI術后應維持6～12個月的抗血小板治療。根據EVOLVE Short DAPT研究結論，SYNERGY支架可將抗血小板治療的時間縮短至3個月，同時不增加血栓形成的風險，由此可帶來抗血小板藥物治療成本的減少。目前國內抗血小板治療的DAPT最常用的藥品是阿司匹林和氯吡格雷(波立維)。波立維的推薦劑量是每天75mg，合用阿司匹林75mg～325mg/d，由于服用較高劑量的阿司匹林伴隨有較高的出血性危險，故推薦阿司匹林的劑量不應超過100mg。根據相關藥品零售價格、DAPT治療時間及PCI人群數量計算所需的抗血小板治療成本，見表3。

以2019年PCI預計例數為基礎做推算，相比于12個月的DAPT治療方案，當有30%PCI手術患者采用SYNERGY支架并接受3個月的DAPT治療時，藥物使用減少成本為2.47億元，60%的患者使用時會減少成本4.94億元，90%使用時，將會減少7.41億元。

表3 抗血小板治療成本

2.3.3 出血事件的單、雙抗比較

植入DES的患者DAPT治療時間與出血增加顯著相關，CHARISMA關于出血風險的研究結果顯示，最常見的出血類型是消化道出血、顱內出血以及手術相關出血。雙抗出血風險更高，且這種風險以前12個月更甚[1]。雙抗組(阿司匹林+氯吡格雷)嚴重出血發生率在1.7%，而單抗組(阿司匹林)為1.3%(P=0.087)，二者中度出血率分別為2.1%vs1.3%(P<0.001)。在用藥前12個月，雙抗組中重度出血風險明顯超過單抗2.0%vs1.1%，(P=0.001)，如第一年無中重度出血，其后兩者出血風險相似且趨于穩定[1]。針對雙抗與單抗主要出血發生率，根據Yasuo Takahashi等人研究結果，見表4[10]。

表4 雙抗與單抗主要出血事件發生率比較

2.3.4 出血事件的直接經濟負擔

使用SYNERGY支架可以提供3個月的DAPT治療方案，能夠降低長期DAPT治療導致的出血事件發生率，從而減少出血事件并節省醫療成本，特別是消化道出血及顱內出血。消化道出血通常分為上消化道出血和下消化道出血，臨床實踐中上消化道出血約占70%[11]。

根據Yasuo Takahashi研究關于腦出血和消化道出血的發病率(急性上消化道出血按70%估算)和主要出血事件的平均治療費用，其中發生腦出血和急性上消化道出血的單次醫療費用來自于2019年衛生統計年鑒[12]。以2019年PCI預計例數為基礎做推算，腦出血的直接經濟負擔為2.11億元，急性上消化道出血為1.48億元，見表5。

表5 腦出血和上消化道出血的直接經濟負擔

3 討論

EVOLVE Short DAPT的研究人群是高出血風險的冠心病患者，采用新型DES治療，可將DAPT縮短至3個月，且安全性很高，主要得益于SYNERGY支架的優化組合設計，包括超薄的支架梁和快速降解的聚合物涂層等。本研究在做相關分析及推論時，對病患人群做了進一步延伸，在測算減少藥物使用成本時，假設30%～90%的PCI患者分別采用了3個月DAPT治療，不僅限于高出血風險的冠心病患者，這種假設的合理性還有待于真實世界數據進行佐證。

另外，EVOLVE Short DAPT并不是隨機對照研究，證據等級稍弱。將終點事件和PE-PROVE，PE+PAS，HCRI DAPT等研究進行傾向性匹配分析時，兩組患者的基線特征難免會有差異，會存在一定的系統性誤差。

4 結論

SYNERGY支架縮短DAPT治療時間，降低出血事件發生率，能夠節約藥物使用成本，并減少因出血事件產生的直接經濟負擔，具有一定的成本經濟性，建議在臨床使用及市場準入等決策中予以關注。