百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及全身炎癥、氧化應激反應的影響

張三紅 杜 磊 鄒 珍

(陜西省寶雞市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寶雞市 721004，電子郵箱： skrcb9@163.com)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床多見的呼吸道慢性炎癥性疾病，若病情得不到及時控制可進展為肺源性心臟病及呼吸衰竭[1-2]。消炎、止咳、祛痰、氧療等是COPD的常規(guī)治療手段，但聯(lián)合針對性藥物治療可更有效地控制病情進展。百令片的有效成分為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，具有增強機體免疫力和氣道抗感染能力等作用[3]；羧甲司坦片屬于黏液調(diào)節(jié)劑，可降低痰液黏稠性并使之易于排出[4]。本研究將百令片、羧甲司坦片以不同配伍方式用于治療COPD患者，探討其對患者肺功能及全身炎癥、氧化應激反應的影響，為明確COPD的最優(yōu)治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年8月至2017年10月在本院接受治療的102例COPD Ⅱ～Ⅲ級患者作為研究對象。納入標準：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)》[5]中COPD的診斷及分級標準；(2)規(guī)律接受抗炎、祛痰、平喘治療≥3個月；(3)年齡≤80周歲。排除標準：(1)COPD急性發(fā)作患者；(2)合并哮喘、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病；(3)合并甲亢、嗜鉻細胞瘤等可致機體處于基礎(chǔ)應激狀態(tài)的疾病；(4)對百令片、羧甲司坦片等藥物嚴重過敏，導致治療中斷者。按隨機數(shù)字表法將患者分為百令組、羧甲司坦組、聯(lián)合組，各34例。百令組中男性19例、女性15例，年齡51～73(67.95±8.03)歲；COPD嚴重程度分級：Ⅱ級16例，Ⅲ級18例；羧甲司坦組中男性18例、女性16例，年齡50～77(67.89±8.00)歲；COPD嚴重程度分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級19例；聯(lián)合組中男性17例、女性17例，年齡53～75(67.97±8.05)歲；COPD嚴重程度分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級16例。3組患者的性別、年齡、COPD嚴重程度分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會批準通過，且患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 3組患者均接受COPD常規(guī)治療，包括消炎、止咳、祛痰、氧療、擴張支氣管等。在此基礎(chǔ)上，百令組患者給予百令片(青海珠峰蟲草藥業(yè)有限公司，批號：20150628，規(guī)格：0.45 g/片)治療，5片/次，3次/d，持續(xù)治療3個月；羧甲司坦組患者給予羧甲司坦片(廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠，批號：20150519，規(guī)格：0.25 g/片)治療，0.5 g/次，3次/d，持續(xù)治療3個月；聯(lián)合組患者給予百令片+羧甲司坦片聯(lián)合治療，百令片5片/次，3次/d，羧甲司坦片0.5 g/次，3次/d，均持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標 (1)肺功能參數(shù)：于治療前、治療3個月后，采用肺功能儀測定3組患者肺功能指標，包括用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、1 s用力呼氣容積占用力肺活量百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity ratio，F(xiàn)EV1/FVC)、1 s用力呼氣容積占預計值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1%pred)。(2)炎癥因子：于治療前、治療3個月后采集3組患者清晨空腹靜脈血5 mL，肝素抗凝，3 000 r/min離心10～15 min，取上層血清，置于-20℃冰箱內(nèi)待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(相關(guān)試劑均購自武漢默沙克生物科技有限公司，批號：20150478、20150764、20150611、20150614等)測定白細胞介素(interleukin，IL)-17、IL-18、IL-32、高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)。(3)氧化應激指標：取(2)中的血清，以微板法(相關(guān)試劑均購自上海瑞楚生物科技有限公司，批號：20150607、20150532、20150528等)檢測總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、活性氧、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPP)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者的肺功能參數(shù)比較 治療前，3組患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，3組患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred均高于治療前，且聯(lián)合組FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred高于百令組、羧甲司坦組(均P<0.05)，而百令組、羧甲司坦組的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患者肺功能參數(shù)比較(x±s)

組別nFEV1%pred(%)治療前治療后t值P值百令組3453.81±6.9462.09±6.575.052<0.001羧甲司坦組3453.76±6.7263.11±5.986.061<0.001聯(lián)合組3454.02±6.1972.28±8.50#&10.126<0.001 F值0.01521.250P值0.985<0.001

注：與百令組比較，#P<0.05；與羧甲司坦組比較，&P<0.05。

2.2 3組患者的炎癥因子水平比較 治療前，3組患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，3組患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于百令組和羧甲司坦組(均P<0.05)，而百令組與羧甲司坦組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組患者炎癥因子水平比較(x±s，pg/mL)

組別nIL-32治療前治療后t值P值HMGB1治療前治療后t值P值百令組3438.29±4.5120.88±2.7119.294<0.001113.28±13.4175.19±8.6413.923<0.001羧甲司坦組3438.71±4.3821.15±2.6819.941<0.001113.09±12.5675.02±8.2314.783<0.001聯(lián)合組3438.43±4.1912.46±1.73#&33.405<0.001113.77±13.2640.62±5.18#&29.962<0.001 F值0.082142.1430.025238.951P值0.922<0.0010.976<0.001

注：與百令組比較，#P<0.05；與羧甲司坦組比較，&P<0.05。

2.3 3組患者氧化應激指標比較 治療前，3組患者的血清T-AOC、GPX、活性氧、AOPP水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，3組患者的血清T-AOC、GPX水平均高于治療前，活性氧、AOPP水平均低于治療前，且聯(lián)合組的血清T-AOC、GPX水平高于百令組和羧甲司坦組，活性氧、AOPP水平均低于百令組和羧甲司坦組(均P<0.05)，而百令組與羧甲司坦組的血清T-AOC、GPX、活性氧、AOPP水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 3組患者氧化應激指標比較(x±s)

續(xù)表3

注：與百令組比較，#P<0.05；與羧甲司坦組比較，&P<0.05。

3 討 論

冬蟲夏草的主要活性成分為D-甘露醇、蟲草多糖，可增強機體免疫力并發(fā)揮抗炎、抗菌等作用[6]。百令片以發(fā)酵冬蟲夏草菌粉為原料，已被推薦用于治療各種呼吸系統(tǒng)疾患[7]。羧甲司坦片作為黏液溶解劑，在促使痰液排出的同時還具有抗感染、抗氧化應激的作用，可預防COPD急性加重[8]。

COPD患者肺功能進行性下降，主要表現(xiàn)為大氣道功能損害，檢測肺功能指標可客觀地評估患者的病情嚴重程度及治療效果[9-10]。FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred均是臨床最常見的大氣道肺功能指標[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred水平均較治療前增加(均P<0.05)，說明各種治療方案均有助于改善COPD患者的肺功能；進一步對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者治療后的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred水平高于百令組、羧甲司坦組(P<0.05)，提示百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療在改善COPD患者肺功能方面更具優(yōu)勢。

多種炎癥因子參與COPD的發(fā)生發(fā)展，可作為評估病情的可靠指標。IL-17由Th17細胞分泌，主要誘導IL-1β等一系列炎癥因子合成分泌并產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應，促進中性粒細胞、巨噬細胞聚集于氣道炎癥部位并促使COPD急性發(fā)作[13-14]。IL-18是新型多效能炎癥因子，由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，可促進多種慢性炎癥性疾病進展。動物研究證實IL-18可加重炎癥反應、誘導小鼠肺氣腫發(fā)生[15]。IL-32是新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，可誘導腫瘤壞死因子α、IL-6等促炎因子及趨化因子產(chǎn)生，加劇機體炎癥反應[16-17]。HMGB1屬于晚期炎癥因子，其一旦分泌至細胞外可發(fā)揮強效促炎作用，內(nèi)毒素等多種炎癥介質(zhì)可刺激HMGB1合成釋放，急性發(fā)作期COPD患者痰液中HMGB1水平顯著高于穩(wěn)定期患者[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于百令組和羧甲司坦組(均P<0.05)，提示百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療可更有效地減輕COPD患者的全身炎癥反應程度，這也是該治療方案優(yōu)化患者病情的直觀體現(xiàn)。

持續(xù)存在的局部及全身炎癥反應均可誘發(fā)機體出現(xiàn)氧化應激反應，大量產(chǎn)生的氧自由基又可進一步損傷氣道黏膜及軟組織等，加劇呼吸道氣流受限，增加炎性分泌物排出難度，兩者形成惡性循環(huán)[20]。COPD患者的全身氧化應激反應程度一般與炎癥程度呈正相關(guān)，導致氧化應激反應出現(xiàn)的核心因素是機體脂質(zhì)過氧化過度以及抗氧化能力不足[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組血清T-AOC、GPX水平高于百令組和羧甲司坦組，活性氧、AOPP水平低于百令組和羧甲司坦組(P<0.05)，提示百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療可有效地增強COPD患者的抗氧化能力并減少活性氧所致的脂質(zhì)過氧化反應，最終減輕全身氧化應激反應、緩解COPD患者的病情。

綜上所述，與單藥治療相比，采用百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療COPD患者，在優(yōu)化患者肺功能、減輕全身炎癥及氧化應激反應方面的效果更為顯著，是理想的治療方案，值得臨床推廣應用。