抵抗素樣分子-β與老年患者頸動脈粥樣硬化及斑塊穩定性的相關性

王本孝 王俊珺 王鵬 劉建魁 牛祥

(皖北煤電集團總醫院 蚌埠醫學院第三附屬醫院神經內科，安徽 宿州 234011)

缺血性腦卒中是臨床中常見的一種腦血管疾病，具有高發病率、高致殘率及高病死率特點，嚴重威脅我國中老年患者的生命安危〔1〕。頸動脈粥樣硬化(CAS)斑塊形成及易損結構是誘發腦卒中的重要危險因素，及時預防動脈粥樣硬化的發生、時控制病情發展意義重大〔2〕。動脈粥樣硬化病變初期為動脈管壁內中膜厚度增加，最終在諸多因素影響下發展為斑塊，而其中易損傷型斑塊具有薄的纖維帽、膠原纖維減少、大的脂核、細胞因子增加、巨噬細胞活性增加及多重炎癥因子增加等特征，且炎癥反應與斑塊穩定性密切相關〔3,4〕。因此臨床如何有效控制機體炎癥反應，穩定斑塊成為近年來缺血性腦卒中疾病研究的熱點問題。抵抗素樣分子(RELM)-β是一種抵抗素相關蛋白，研究發現RELM-β在人體心、肺、腎等臟器中的T細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞中均有表達，并參與機體炎癥反應，且RELM-β與高脂血癥及糖尿病的發生密切相關，而高脂血癥及糖尿病是動脈粥樣硬化發生的危險因素〔5,6〕。因此RELM-β是重要的炎癥調節因子，促進機體內炎癥反應，但目前臨床中針對RELM-β與CAS及斑塊穩定性相關性研究較少。本研究分析RELM-β與老年患者CAS及斑塊穩定性的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析蚌埠醫學院第三附屬醫院2019年1～6月收治的102例住院老年患者臨床資料，其中男54例，女48例；年齡60～78歲，平均年齡(68.04±6.64)歲。采用美國GE公司生產的LOGIQ彩色多普勒超聲診斷儀進行頸部超聲檢查，探頭頻率為7.5～10.0 MHz，測定頸動脈內中膜厚度(IMT)值，CAS斑塊診斷標準〔7〕：IMT≥1.3 mm則為斑塊形成。根據超聲特定將其分為均質的低回聲脂質型軟斑塊、均質等回聲的纖維型斑塊、均質強回聲或伴聲影鈣化型硬斑塊、不均質回聲潰瘍型混合斑塊4類，其中纖維型斑塊和鈣化型斑塊均為穩定斑塊，而混合斑塊及軟斑塊為不穩定斑塊。以上述為依據將無斑塊患者37例納入A組，將斑塊穩定患者35例納入B組，將斑塊不穩定患者30例納入C組。排除標準：①合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病等；②精神異常，不具認知能力者；③合并免疫系統、血液系統疾病及惡性腫瘤疾病者；④合并心源性、藥物、感染、腦血管畸形等疾病引起腦卒中者。本研究符合醫院醫學倫理委員會制定的相關標準。

1.2研究方法 設計一般情況調查表，詳細記錄三組患者一般資料(性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史等)、血脂〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、炎癥因子〔白細胞介素(IL)-1β、IL-6、超敏C反應蛋白(hs-CRP)〕及RELM-β水平。(1)高血壓診斷標準：參照《中國高血壓防治指南》〔8〕診斷標準：非同日靜息狀態下兩次血壓值即舒張壓≥90 mmHg或收縮壓≥140 mmHg；伴有高血壓史者，且長期服用降壓藥物者，血壓檢測<140/90 mmHg均診斷為高血壓。(2)糖尿病診斷標準：在本次發病前明確糖尿病史，參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》〔9〕診斷標準：具有典型癥狀“三多一少”，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(3)實驗室生化指標：于患者入院次日采集清晨空腹靜脈血4 ml，放置于干燥試管中，溫室放置2 h，3 000 r/min離心15 min后，取上清液，血脂、hs-CRP采用臨床檢驗科全自動生化分析儀檢測，檢測試劑盒由北京利德曼生化有限公司提供。(4)IL-6、IL-1β、RELM-β檢測：取備用血清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測IL-6、IL-1β、RELM-β 水平。

1.3觀察指標 比較三組患者一般資料、血脂、炎癥因子及RELM-β水平，分析RELM-β水平與主要炎癥因子水平的相關性及RELM-β與老年患者頸動脈粥樣硬化及斑塊穩定性的相關性。

1.4統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行單因素方差分析、χ2檢驗、t檢驗、雙變量Pearson相關性檢驗、多元Logistic回歸。

2 結 果

2.1一般資料 三組性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、TG、TC、HDL-C比較，差異無統計學意義(P>0.05)；LDL-C比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2血清炎癥因子與RELM-β水平 C組血清RELM-β、IL-6、IL-1β、hs-CRP水平最高，其次為B組，A組最低，三組組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 三組一般資料對比

表2 三組血清炎癥因子及RELM-β水平對比

2.3血清炎癥因子與RELM-β水平的相關性 CAS患者的血清RELM-β與IL-6、IL-1β、hs-CRP呈正相關(r=0.837、0.647、0.801，均P<0.001)，即血清RELM-β水平升高，炎癥因子IL-6、IL-1β、hs-CRP水平升高。

2.4血清RELM-β對老年CAS患者斑塊穩定性的影響 將血清RELM-β作為因變量，將斑塊是否穩定作為自變量，經二元Logistic回歸分析發現，血清RELM-β升高可能是誘發頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定的影響因素(OR=1.760，95%CI：1.322～2.342，P<0.001)。

3 討 論

動脈粥樣硬化是一種因脂質積累、平滑肌細胞增加及鈣化引起的動脈內膜損傷為主要特征的慢性疾病，炎癥伴隨動脈粥樣硬化的整個過程，是老年患者并發心腦血管疾病的重要基礎，而CAS是缺血性腦血管疾病發生的獨立危險因素〔10，11〕。從病理學解剖角度分析，CAS發展過程主要為4部分：(1)脂質點：形成脂質條紋；(2)斑塊前期：脂質池尚未形成；(3)粥樣斑塊:脂質池形成；(4)纖維斑塊期：纖維斑塊期會導致動脈腔內狹窄，繼發血管性病變，如斑塊破裂、斑塊內出血、血栓〔12〕。粥樣硬化病變常累及頸動脈，導致血管腔出現阻塞和狹窄，造成腦局部出現缺血缺氧性損傷或壞死，即為急性缺血性腦卒中，危及患者生命〔13，14〕。因此動脈粥樣硬化及穩定性在急性腦卒中疾病發病中扮演著重要角色。

近年來，隨著頸動脈血管超聲成像技術不斷發展與應用，使臨床中對CAS斑塊性狀有了進一步認識，目前臨床中將其分為不穩定行斑塊和穩定斑塊兩種，其中不穩定型斑塊諸多特征中一個較為突出的特點為炎癥細胞浸潤，如T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及肥大細胞等，表明炎癥反應在維持斑塊穩定性方面具有重要作用〔15〕。在小鼠動脈粥樣硬化斑塊內均能夠檢測到IL-1β和IL-6的存在，而且在敲除IL-1β和IL-6的ApoE小鼠動脈粥樣硬化模型中發現，動脈粥樣硬化斑塊面積及巨噬細胞含量均顯著，證實IL-1β和IL-6在動脈粥樣硬化斑塊形成和發展中具有重要作用。IL-6、IL-1β、hs-CRP均為細胞炎癥因子，且IL-6、IL-1β在動脈粥樣硬化不穩定斑塊中表達明顯增加，繼而誘導血管腔炎癥反應，擴大斑塊面積，增加血管性疾病發生風險性，IL-6、IL-1β與動脈粥樣硬化斑塊形成及發展密切相關。IL-6、IL-1β是一類具有多種功能的細胞因子，是機體內炎癥及免疫反應發生過程重要的介導物質，主要由巨噬細胞及淋巴細胞分泌而來，但T淋巴細胞及巨噬細胞浸潤會誘發不穩定性斑塊的發生及發展，因此IL-6、IL-1β水平增加會加重斑塊炎癥浸潤，促進不穩定斑塊形成，降低其穩定性。而RELM-β在心、肺、腎等多臟器中均有表達，尤其在巨噬細胞、IL-1β、T細胞等炎癥細胞中表達尤為突出。有研究證實如孫鵬飛等〔16〕通過對小鼠研究證實RELM-β可通過感染炎性介質IL-6、IL-1β釋放促進易損斑塊形成及脫落。RELM-β可促進胃腸內炎癥反應，但鮮有關于RELM-β與CAS及穩定性的相關研究。本研究結果表明RELM-β水平與老年患者CAS及斑塊穩定性密切相關。分析其原因為低水平炎癥環境，活化的巨噬細胞、T細胞會分泌大量RELM-β，導致機體內循環RELM-β水平增加；此外，巨噬細胞可遷移至血管壁，導致局部RELM-β水平增加，而循環及局部RELM-β又作為一種效應分子，可激活血管壁細胞，導致血管內皮細胞功能失調，誘發血管壁發生炎癥反應，繼而促進一系列AS的發生，并影響斑塊的穩定性，增加斑塊脫落堵塞血管的風險〔17，18〕。

綜上所述，RELM-β水平與老年患者CAS及斑塊穩定性顯著相關，RELM-β水平過高可導致CAS斑塊的不穩定性，增加斑塊脫落、腦卒中發生的風險。本研究仍有不足之處，如研究樣本量較少，血清各項指標檢測均為患者入院后次日水平，未對患者治療后相關水平進行檢測和對比分析，使研究數據結果可信度減低，日后應增加研究樣本量，多時間段獲取血清水平，以提高研究數據的可信度。