放射性分子顯像劑在阿爾茨海默病中的應用

代玉銀 于丹 關鋒 林秋玉 李英華

(1吉林大學第一醫院核醫學科，吉林 長春 130000；2 空軍航空大學基礎部)

阿爾茨海默病(AD) 是老年癡呆常見臨床類型，隨著世界人口逐步向老齡化發展，老年癡呆患者成幾何倍數增長，2019年約有新增病例1 000萬人。在中國，65歲以上人群患病率已超過5%，且隨著年齡的增長明顯升高〔1,2〕。AD是一種不可逆性、進展性神經退行性疾病，是常見的神經系統變性疾病之一〔3〕。病理特征是神經細胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)老年斑(SPs)沉積和神經纖維纏結(NFTs)形成和廣泛神經元及神經突觸的丟失，臨床特征是記憶缺失和認知損害〔4～6〕。AD臨床癥狀出現前15年即發生病理變化，確診時神經系統通常已發生不可逆的損傷，通常在確診后7～10年內死亡〔7，8〕。目前AD的診斷方法主要包括臨床行為學測試、磁共振成像(MRI)、正電子發射計算機斷層顯像-計算機斷層成像(PET-CT)、腦脊液標志物檢測〔9,10〕。其中PET-CT是分子級別的功能影像學手段，能夠在CT、MRI尚沒有明顯解剖結構改變前，提供病灶的功能和代謝信息，從而達到皮摩爾級別濃度下進行無創、精準診斷，及時反映病情進展及嚴重程度〔11〕。PET-CT是當今核醫學發展最為迅猛的領域，也是最先進、最靈敏的分子顯像技術，在AD診斷中顯示出顯著優勢〔12,13〕。本文對PET-CT檢查所用放射性分子顯像劑葡萄糖、Aβ和tau蛋白顯像的研究及臨床應用現狀進行綜述。

1 糖代謝類放射性分子顯像劑

人腦代謝的主要能源是葡萄糖，18F-脫氧葡萄糖(FDG)作為葡萄糖的類似物，是臨床上最常用的PET-CT顯像劑，它與天然葡萄糖的代謝途徑一致，能夠反映細胞內糖代謝水平，18F-FDG進入細胞，在己糖激酶作用下磷酸化，但不能進行下一步代謝，使其能長時間停留在細胞內，從而反映不同細胞的糖代謝水平。AD患者由于大腦皮質神經元變性，發生萎縮，其PET-CT典型表現為雙側顳、頂、額葉代謝減低，特別是顳、頂葉的皮質降低最明顯，早期雙側不對稱的發生，隨著病情的逐步進展，范圍逐漸加大，最后累及額葉皮質并呈現對稱性〔11〕。通過PET-CT掃描，可用于AD的診斷及鑒別診斷。Zhang等〔14〕分析研究18F-FDG的PET-CT，預測其診斷敏感性為78.7%，特異性為74.0%。Bloudek等〔15〕研究表明，18F-FDG能夠精準診斷AD，但缺點是缺乏特異性。

2 Aβ類放射性分子顯像劑

Aβ由淀粉樣前體蛋白(APP)序列發生斷裂后生成，一般由39～43個氨基酸構成。異常聚集的Aβ是SPs主要成分，其病理學特征是蛋白酶類代謝異常，導致Aβ的生成大于降解，Aβ沉積是導致AD的一個重要因素，在治療中起重要作用。在AD早期，Aβ就已出現明顯的沉積現象，并逐步達到飽和狀態，之后沉積不再隨病情加重而增加。在FDG顯像中，腦代謝隨著病情加重而持續降低，葡萄糖代謝降低與Aβ沉積并未呈現線性關系，對于AD患者，Aβ沉積理論上早于FDG攝取降低，Aβ顯像能夠比葡萄糖代謝顯像更早地預測及診斷AD〔16,17〕。

目前有三種已被美國食品藥品監督局(FDA)批準使用的Aβ顯像劑，分別是11C-匹茲堡化合物(PIB)、18F-Florbetapir(18F-AV45)和18F-Flutemetamol(18F-GE67)。

2.1硫磺素(Th)T類衍生物 ThT是用于診斷AD的苯并噻唑類熒光染料，難以穿透血腦屏障(BBB)。在此基礎上研發的11C-PIB〔18,19〕，如圖1所示，其親脂性好(LogP=2.48)，能夠順利穿透BBB，迅速進入腦內并很快從正常腦組織清除(大腦攝取值2 min∶30 min為11∶4)。其與Aβ具有良好的親和能力，且與Aβ發生特異性結合，而其放射性代謝產物無法穿透BBB，使其在Aβ處凝聚，由此來診斷早期AD。

由于11C半衰期較短(20 min)，合成效率低下，而18F具有相對更長的半衰期(110 min)，空間分辨率及靈敏度高的特點，基于ThT結構，衍生出18F標記的另一種放射性顯像劑18F-GE67，如圖1所示，臨床研究表明，二者對Aβ結合能力相似。Mountz等〔20〕對比兩種藥物后認為18F-EG67和11C-PIB之間存在高度線性相關，表明兩種示蹤劑具有相似的保留特性。當使用標準化技術將掃描分類為Aβ陽性或陰性時，其與標準攝取值(SUV)相關性很高。

圖1 Th T及其衍生物11C-PIB和18F-GE67

2.2二苯乙烯基吡啶類衍生物18F-AV45是第一批獲得美國FDA批準上市的二苯乙烯類藥物，如圖2所示，它具有快速進入BBB的能力，并與Aβ特異性結合。靜脈注射40 min后即可獲得優質圖像。臨床研究顯示，18F-AV45可用于區分AD和正常對照組，其敏感性為92%，特異性100%。但與11C-PIB相比，18F-AV45在腦白質區域有較高的非特異性攝取，對醫生的分析判斷造成一定困難〔21〕。專利持有者禮來公司規范了圖像分析方法，一定程度上提高了分析的準確性〔22〕。劉楠等〔23〕使用國產氟多功能模塊，通過自主合成前體AV105，成功標記合成18F-AV45，標記率為(20.3±2.2)%(n=5，未經衰減校正)，放化純>98%。

圖2 美國禮來公司18F-AV45結構

3 Tau蛋白類放射性分子顯像劑

Tau蛋白是人體細胞內微管蛋白(MAPs)的一種，是一種含磷糖蛋白，構成神經細胞骨架成分，位于第17號染色體的長臂上，由31～32個氨基酸序列構成。Tau蛋白分布廣泛，主要有大腦額葉、顳葉、海馬和外周神經細胞的軸突內。正常人體內Tau蛋白磷酸化是維持生理功能的正常現象，磷酸化位點很少，但是AD患者腦內Tau蛋白發生過度磷酸化，并聚集起來形成雙螺旋纖維絲(PHF)，進而形成細胞內的NFTs，并含有神經毒性，導致神經元退行性病變，AD患者腦內Tau蛋白隨著病情增加而增加，由此，監測大腦內Tau濃度即可判斷AD進展〔24,25〕。相比Aβ蛋白異常沉積，Tau蛋白能更早發現AD患者，這對評估與治療意義重大，所以也是目前研究者們關注的熱點。

Tau蛋白類放射性分子顯像劑目前已研發出多種類型，如圖3所示。第一代Tau蛋白類顯像劑包括喹啉衍生物，BF-158、BF-170和BF-242(THK523)〔26〕。其中Harada等〔4〕對比18F-THK523與11C-PIB，證實18F-THK523對Tau的親和力明顯高于對Aβ蛋白的親和力。放射自顯影研究證明其在AD患者腦內PHF濃聚，對轉基因小鼠的小動物PET-CT也證實了這點。然而，臨床PET-CT研究發現，AD患者大腦灰質未發現Tau蛋白沉積，原因可能是這種示蹤劑與其親和力不強導致〔27〕。18F-THK5105和18F-THK5117改進了合成工藝，提高了其在PHF的親和力和特異性結合。這兩種放射性示蹤劑在健康人群和AD患者腦內有明顯的攝取區別。Okamura等〔28〕對比了11C-PIB與18F-THK5105和18F-THK5117，結果顯示18F-THK5105在AD患者皮質的滯留時間明顯高于健康對照組，與tau蛋白的分布吻合，與患者病情嚴重程度呈線性關系，而與11C-PIB的分布無關聯性。對比示蹤劑18F-THK5117發現，AD患者顳葉攝取明顯增高，且海馬部位攝取與海馬體積正相關，提示其有更高的靈敏度與特異性結合〔29〕。

研究人員還研發了苯并咪唑嘧啶衍生物18F-fortaucipir(18F-T807或18F-AV-1451)與18F-T808正電子分子顯像劑，18F-T808在AD患者腦內均與PHF發生特異性結合，敏感性遠高于Aβ〔30〕。放射自顯影研究表明，18F-T807與Tau蛋白沉淀結合，但不與Aβ結合，PET-CT研究表明，AD患者腦內顳葉和頂葉后皮質聚集明顯，18F-T807分布遵循已知的NFTs分布，其數量與面積與癡呆的嚴重程度呈正相關〔31〕。在一些正常健康老年人中，也觀察到了聚集現象，少數病例報告中提示，延遲掃描發現新皮質的保留率增高，18F-T807是否能真正反映AD患者Tau蛋白與正常老年人的區別有待進一步確認〔32〕。

在第一代Tau蛋白放射性分子顯像劑研發之后，幾家制藥公司一直在努力改進Tau-PET-CT的特異性結合和藥代動力學。其中18F-RO6958948(18F-RO-948)、11C-RO6931643(11C-RO-643)和11C-RO6924963 (11C-RO-963)是三種很有潛力的放射性分子顯像劑〔33〕。這三種顯像劑都能在Tau蛋白濃聚，并且對NFTs有很好的特異性結合和藥代動力學，而對Aβ不敏感。其中18F-RO-948小鼠的PET-CT研究表明，其代謝與分布符合臨床AD患者的病理。對比研究表明18F-RO-948比11C-RO-643和11C-RO-963有更好的本底，更長的半衰期及穩定性〔34〕。18F-GTP1基于18F-T808設計，用來提高18F-T808脫氟后的不穩定性，臨床研究顯示18F-GTP1成功阻止了顯像劑在顱骨的濃聚，而且能明確區分AD患者與對照組〔35〕。18F標記苯基/吡啶-丁二烯基-苯并噻唑(PBB)類衍生物，18F-AM-PBB3和18F-PM-PBB3，由日本的國家放射科學研究所所開發。新的顯像劑有更良好的本底背景降噪，能夠突出目標信號，更便于臨床觀察。18F-MK-6240是由默克公司開發的一種異喹啉胺衍生物，與PHF-Tau結合，有很高的靈敏度和特異性。研究表明，18F-MK-6240在大腦灰質中聚集，其分布與NFTs神經病理分期一致，未觀察到其在基底神經節濃聚，只有輕微的滯留發生在黑質和腦膜中〔36〕。

圖3 幾種Tau蛋白類分子顯像劑結構

4 結論與展望

放射性分子顯像劑的研究使無創監測老年AD進展成為可能，隨著Aβ放射性分子顯像劑的研究，尤其是近年來Tau蛋白顯像劑的大力發展，將進一步推動對AD患者自然過程的了解，特別是對Tau蛋白病理學進展的了解〔37〕。然而，這項技術依然存在一些問題亟待解決，現有的Tau類分子顯像劑還沒有被尸檢完全證實，與Aβ蛋白類分子顯像劑相比，臨床研究還比較匱乏，建立Tau-PET-CT作為PHF-Tau的生物標志物，就必須確定Tau蛋白類分子顯像劑在大腦內的分布與Tau蛋白分布吻合，需要影像學與尸檢相互驗證〔38〕。目前為止，Aβ和Tau蛋白病理學與老年AD進展的研究有助于澄清AD的形成史。最新研究發現，Tar DNA結合蛋白(TDP)-43可能是除Aβ和tau蛋白以外與AD發病相關的第3種蛋白質，針對TDP-43研發新的放射性分子顯像劑，例如小膠質細胞和星形膠質細胞，被認為是在各種蛋白質錯誤折疊而引發神經變性過程中起到關鍵作用，星形膠質細胞也被認為與AD進展和其他神經退行性疾病密切相關〔39,40〕。發展新型放射性分子顯像劑，結合PET-CT技術，必將成為診斷、評估與治療AD的一把利器。