大劑量阿托伐他汀對老年慢性心力衰竭患者介入術后造影劑腎病的影響

宋濤 宋敏 孫夢涵 李勇 時培苗 秦景梅

(濟寧醫學院附屬滕州市中心人民醫院心內科，山東 滕州 277599)

隨著經皮冠脈介入(PCI)技術的快速發展，含碘造影劑已廣泛應用于臨床，造影劑腎病(CIN)的發生率也隨之增加，現已成為醫院獲得性急性腎損傷的第三大常見原因，僅次于腎灌注不良和腎毒性藥物引起的腎損傷。CIN的診斷標準是應用造影劑后2～3 d內出現血清肌酐(Scr)上升超過44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)或較基礎值上升>25%為特征，并排除其他腎臟損害因素的急性腎功能損害性疾病〔1〕。普通患者應用造影劑后CIN總的發病率為2%～3%〔1〕，但在高齡、慢性心力衰竭、低血壓、慢性腎病、糖尿病等高危人群中CIN的發病率明顯升高〔2〕。

目前，針對CIN的預防措施包括：充分水化、減少造影劑用量、停用腎毒性藥物、應用N-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽、維生素C、他汀類等抗氧化藥物。循證醫學研究證實，他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有改善內皮功能、抗炎、抗氧化、抗細胞增殖、穩定粥樣斑塊等作用〔3，4〕。研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI術前短期應用大劑量阿托伐他汀預處理可以降低CIN的發生率〔5，6〕。然而，大劑量阿托伐他汀能否降低老年慢性充血性心力衰竭行PCI術患者CIN的發生率少有報道，本研究旨在評價大劑量阿托伐他汀對老年慢性充血性心力衰竭患者PCI術后CIN發生率和腎臟損害程度的影響，以便更好地預防CIN的發生。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇滕州市中心人民醫院于2017年8月至2018年10月收治的老年慢性心力衰竭患者120例，男59例，女61例，平均年齡(74.2±10.5)歲。入選標準：①年齡60～85歲；②患者符合慢性心力衰竭診斷標準，左室射血分數(LVEF)在30%～50%；③患者住院期間行經皮冠狀動脈造影術(CAG)或PCI術。排除標準：急性心肌梗死、急性左室心力衰竭、心功能Ⅳ級、造影劑過敏者、5 d內應用過造影劑、術前服用二甲雙胍的糖尿病患者、急慢性肝腎功能不全患者。本臨床試驗已經通過滕州市中心人民醫院倫理委員會審查，入組患者均簽署知情同意書。

1.2研究分組 將入選120例患者隨機分為強化組和常規組，每組60例。強化組患者在介入術前口服阿托伐他汀80 mg，術后3 d內口服阿托伐他汀40 mg/d，隨后給予常規劑量阿托伐他汀20 mg/d。常規組患者在介入術前口服阿托伐他汀20 mg，術后堅持常規口服阿托伐他汀20 mg/d〔7，8〕。阿托伐他汀(立普妥)規格：每片20 mg(輝瑞制藥有限公司生產)。

1.3研究方法 患者在術前、術后第1天和術后第3天均常規檢測血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、血糖血脂、心肌酶、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、胱抑素(Cys)C及N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。術前常規行心臟超聲檢查以評價心功能。按規范行選擇性CAG，按標準方法施行PCI術，手術過程中均應用等滲對比劑碘克沙醇(由江蘇恒瑞醫藥有限公司生產)，并在術中詳細記錄造影劑的應用劑量〔9〕。術前及術后在心功能耐受下至少6 h常規靜滴0.9%氯化鈉溶液0.5 ml/(kg·h)，并鼓勵患者多飲水。

1.4研究主要終點 比較兩組患者術后CIN的發生率及安全性。在術前、術后第1天和術后第3天比較兩組患者Scr、估計腎小球濾過率(eGFR)、CysC、hs-CRP、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)變化水平。eGFR計算公式采用簡化MDRD公式〔10〕：eGFR=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)。

1.5統計學處理 應用SPSS20.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組基本資料比較 術前兩組基礎臨床特征、左心功能指標、口服藥物、術中造影劑用量及水化劑量均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 術前兩組基本資料對比

ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；LVEDD：左室舒張末內徑

2.2兩組不同時間點腎功能指標水平比較 術前兩組Scr、eGFR、CysC水平比較無統計學差異(P>0.05)。與術前相比，術后第1天、第3天兩組Scr、CysC水平均明顯升高，eGFR水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且兩組間比較均具有明顯統計學差異(P<0.05，P<0.01)。見表2。

2.3藥物安全性觀察 兩組服藥期間出現轉氨酶升高2倍以上共有15例，其中強化組9例(15.0%)、常規組6例(11.7%)，兩組AST、ALT及CK水平在術前、術后第1天和術后第3天均無明顯統計學差異(P>0.05)。兩組均未發生明顯的肌肉酸痛、肌肉溶解及藥物過敏反應等嚴重并發癥。見表2。

表2 兩組不同時間點腎功能指標、ALT、AST、CK水平比較

與同時間點常規組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與同組術前比較：3)P<0.05

2.4兩組CIN發生情況 兩組患者術后發生CIN共14例，總的CIN發生率為11.7%。兩組CIN發生率有統計學差異(P<0.05)。在行PCI或未行PCI患者的亞組分析中，強化組CIN的發生率比常規組明顯降低(P<0.05)。見表3。

2.5兩組不同時間hs-CRP水平比較 術前兩組hs-CRP水平無統計學差異(P>0.05)。術后第1天和術后第3天兩組hs-CRP水平均較術前明顯升高(P<0.05)，但強化組hs-CRP水平明顯低于常規組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組CIN發生情況比較〔n(%),n=60〕

表4 兩組不同時間點hs-CRP比較

與本組術前比較：1)P<0.05

3 討 論

CIN的發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明，可能為腎髓質缺血缺氧損傷、對比劑對腎小管的直接細胞毒性作用、氧化應激及炎癥反應等多個因素共同參與的結果。其中腎髓質缺血缺氧損傷和對比劑的直接細胞毒性作用共同促進CIN的發生發展，可能是導致CIN的兩個關鍵因素〔11〕。Fishbane〔12〕研究發現患者應用造影劑后會因內皮素釋放增加而導致腎髓質血管出現4～6 h的強烈收縮，腎血管收縮會導致腎血流灌注下降，進而氧供減少，導致腎髓質的缺血缺氧性損傷，從而出現GFR降低。本研究不僅應用SCr來診斷和評估CIN的發生，同時還測定了eGFR、CysC的水平變化。eGFR是根據患者的年齡、體重、性別及SCr水平等因素，通過簡化MDRD公式法計算得來的，能夠相對準確地早期評估患者腎損害。CysC具有更高的敏感性，能夠早期、準確地反映出腎損害，是一種理想的反映eGRF變化的內源性標志物〔13〕，從而為CIN的早期預防和治療提供依據。目前臨床公認有效預防CIN的措施為充分水化。水化可以增加腎血流量，抑制抗利尿激素的分泌和集合管的重吸收作用，減少腎血管收縮，減少造影劑在腎臟的停留時間及管型形成，從而降低CIN發生率〔14〕。但對于老年心力衰竭患者，水化會增加了CHF患者的心臟容量負荷，導致患者心室壁張力增大，會加重心力衰竭的癥狀。心力衰竭加重會因心臟排血量下降、心腔壓力升高使交感神經興奮性增強，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)，導致腎臟血管收縮，從而誘發腎臟缺血性損傷，導致CIN發生率增加〔15〕。

研究表明普通患者應用造影劑后CIN總的發病率為2%～3%，本研究顯示慢性充血性心力衰竭老年患者應用等滲造影劑后出現CIN的發生率為11.7%，而本研究入選的大多數老年患者基礎腎功能正常，CIN的發生率如此高可能與老年慢性心力衰竭患者常合并低血壓，導致腎臟灌注不良及腎臟缺血性損傷有關。除此之外，老年心力衰竭患者術后不能進行充分水化、常規使用利尿劑也是CIN發生率高的原因〔16〕。因此，如何有效降低老年慢性心力衰竭患者冠PCI后CIN的發生率是近年來心血管領域的研究熱點。臨床研究已證實患者在冠脈介入術前積極給予阿托伐他汀能夠有效預防和減少CIN的發生〔17〕，這種保護作用與給藥的時間和劑量呈相關性〔18，19〕。

阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性、競爭性抑制劑，主要通過抑制肝臟內HMG-CoA 還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，同時還能增加肝臟細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數以增強LDL的攝取和分解代謝，并可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而達到降低血脂的作用。循證醫學研究表明阿托伐他汀除有降脂作用外，還具有抑制血小板聚集、改善血管內皮細胞功能、刺激內皮細胞產生一氧化氮(NO)并增加其生物利用度、抗炎、抗氧化、降低蛋白尿等保護腎臟的作用〔20〕。本研究顯示無論行PCI或未行PCI患者，強化組CIN的發生率比常規組明顯降低，因此術前術后給予大劑量阿托伐他汀強化治療可以通過多重作用保護腎臟，從而降低老年慢性心力衰竭患者CIN的發生率。研究表明阿托伐他汀主要通過以下四個作用途徑發揮腎臟保護作用：①阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠降低Ras、Rac和Rho等蛋白活性，促進細胞壞死、凋亡。其還能夠促進NO合酶釋放，增加NO的合成和生物利用度，從而增加腎臟血流而保護腎功能〔21〕。②阿托伐他汀能夠減少白細胞介素-1和白細胞介素-6等細胞因子的產生，抑制內皮黏附因子的表達，從而發揮改善血管內皮細胞的功能〔22〕。③阿托伐他汀還能夠抑制內皮素、血管緊張素受體的表達，抑制RAAS的激活，減少氧化中間產物的生成，從而避免腎臟血液灌注不足，有效減輕腎臟缺血缺氧損傷，從而發揮保護腎臟的作用〔11〕。④阿托伐他汀能夠抑制核轉錄因子(NF)-κB的激活，顯著減少hs-CRP的表達，抑制趨化因子分泌、細胞黏附分子表達，減輕補體引發炎癥反應，從而發揮抗炎作用〔23〕。本研究證實阿托伐他汀可以有效降低術后hs-CRP水平，并與hs-CRP存在劑量相關。

綜上，老年慢性心力衰竭患者在介入術前應用大劑量阿托伐他汀能夠有效降低術后CIN的發生率，而且安全性良好，這為老年慢性心力衰竭患者安全進行冠脈介入治療提供了依據。但由于本研究樣本量較小、觀察時間較短，而且又在一個中心進行研究，還不能充分地說明問題，下一步還需要大規模、多中心的臨床試驗來證實。