SWE-Emax與乳腺癌分子分型及遠期預后的關系研究

李博 杜燕 王靜 劉靜 任雨詩 姜玨

乳腺癌是一類具有高度異質性惡性腫瘤， 以往對于此類患者多通過腫物直徑、組織學分級進行預后評估[1]。近年來分子生物學檢查和分子分型已被逐漸用于乳腺癌預后預測及治療指導，但以上指標均依賴于術前或術后組織病理檢查，存在有創、難以完整評價乳腺癌腫物或信息滯后等問題，難以滿足臨床需要[2]。已有研究顯示，乳腺癌分子生物學特性是影響生物學行為關鍵因素，引起組織形態及病理變化，導致腫物硬度改變[3]；剪切波彈性成像(SWE)屬于超聲影像學檢查技術，其可通過檢測最大彈性(Emax)值評價腫物硬度，從而用于乳腺癌診斷及鑒別診斷，但Emax值是否與分子生物學特性間存在相關性仍存在一定爭議[4]。本文旨在探討SWE-Emax對乳腺癌分子分型及遠期預后的關系，為后續預后評估及治療方案制定提供更多的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市北方醫院2014年7月至2018年7月收治的乳腺癌患者共80例86個病灶，均經病理活檢證實乳腺癌，其中浸潤性導管癌72個，浸潤性小葉癌5個，導管內癌4個，導管內乳頭狀癌2個，髓樣癌1個，黏液癌2個。術前采用SWE檢查并獲得腫物SWE-Emax 值，且臨床資料完整；同時排除術前接受放化療或內分泌治療、術后未行組織分級、免疫組化或分子分型評價者。

1.2 方法 檢測儀器采用法國聲科影像AixPlorer 彩超診斷儀，探頭頻率設置為4～16 MHz；仰臥位下保證乳房充分暴露，測量腫物最大直徑；切換至SWE模式并根據腫物直徑調整取樣框大小和位置，對于腫物直徑過大者可通過多次取樣獲得完整硬度信息。選取腫物內部及周邊顏色最亮處測量獲得Emax值， 重復測量3次取平均值。

1.3 觀察指標 (1)組織學分級依據《乳腺癌2012版WHO組織學分類》[5]，即依據腺管、細胞異型及核分裂像分為Ⅰ～Ⅲ級；(2)免疫組化檢測指標包括ER、PR、HER-2及Ki-67，檢測儀器采用羅氏Ventana全自動免疫組化儀；其中結果判讀：ER和PR陽性指腫瘤細胞核染色比例≥10%，Ki-67陽性至細胞染色細胞≥ 14%；依據《乳腺癌HER2檢測指南(2014版)》[6]評價HER-2表達狀態，即免疫組化3+和免疫組化2+且FISH檢測陽性；(3)乳腺癌分子亞型依據2013年St Gallen共識[5]，包括Luminal A型、Luminal B型、Her-2陽性型及三陰型。

2 結果

2.1 乳腺癌患者SWE-Emax與腫物直徑和組織學分級相關性分析 乳腺癌患者腫物直徑與SWE-Emax值呈正相關(P<0.05)；但腫物組織分級與SWE-Emax 值間并無相關性(P>0.05)。見表1。

2.2 乳腺癌患者免疫組化指標陰性和陽性間SWE-Emax比較 ER和PR陰陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；HER-2陽性和Ki-67陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值均顯著大于陰性者(P<0.05)。見表2。

項目SWE-Emaxr值P值腫瘤大小(cm)0.5370.000 <1(n=6)63.07±17.11 1～2(n=25)110.39±29.95 >2(n=55)153.11±41.26組織學分級0.1240.131 Ⅰ級(n=7)105.39±41.95 Ⅱ級(n=36)130.11±47.26 Ⅲ級(n=43)135.57±50.85

項目SWE-Emaxt值P值ER0.8760.351 陰性(n=33)135.07±47.11 陽性(n=53)132.39±51.95PR0.5240.618 陰性(n=36)136.11±42.26 陽性(n=50)132.39±44.95HER-2-3.7140.000 陰性(n=51)124.67±44.12 陽性(n=35)150.44±61.84Ki-67-2.2780.033 陰性(n=7)106.83±43.90 陽性(n=79)142.64±50.74

2.3 乳腺癌患者不同分子亞型間SWE-Emax比較 HER-2陽性型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值最大， 后面依次為Luminal B型、 三陰型及Luminal A 型；單因素方差分析顯示不同分子亞型乳腺癌患者間腫物SWE-Emax值比較差異有顯著性(P<0.05)。見表3。

分子分型SWE-EmaxF值P值Luminal A(n=34)107.94±36.4413.2840.000Luminal B(n=22)144.44±43.84Her-2陽性(n=14)179.05±57.68三陰(n=16)135.61±52.81

2.4 乳腺癌患者腫物SWE-Emax可能影響因素多元分析 多元線性回歸方程代入腫物直徑、HER-2陽性、Ki-67陽性及分子亞型，提示腫物直徑和HER-2陽性表達是影響乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值重要因素，且腫物直徑影響最大(P<0.05)。見表4。

表4 乳腺癌患者腫物SWE-Emax可能影響因素多元分析

3 討論

乳腺癌分子生物學因素決定著分子生物學行為及病理組織學改變，其中異常分子表達可導致組織形態和硬度改變[7]。而SWE技術作為一種新型彈性成像技術，所獲得腫物組織彈性數值能夠用于評價組織硬度，其中Emax值用于乳腺良惡性病灶鑒別診斷效能更佳[8]。本研究通過分析乳腺癌腫物SWE-Emax與腫物直徑、組織學分級、免疫組化指標及分子分型間相關性， 旨在為SWE-Emax用于乳腺癌治療方案選擇及預后評價提供更多依據。

本研究結果中，乳腺癌患者腫物直徑與SWE-Emax值呈正相關(P<0.05)，即隨腫物直徑增大， Emax隨之增大，同時多元線性回歸分析提示腫物直徑對乳腺癌患者腫物SWE-Emax影響最大(P<0.05)，與以往學者報道結果[9]相符，筆者認為造成這一現象可能原因為結締組織增生、細胞構成及血管形成是影響腫物硬度重要因素，較大腫物結締組織增生較小腫物更為嚴重，且較大腫物存在更多細胞構成、血管形成及間質改變，以上均可導致腫物硬度增加。

本研究結果中，腫物組織分級與SWE-Emax值間無相關性(P>0.05)，筆者認為組織學分級Ⅰ級腫物結締組織增生較Ⅲ級多，但組織學分級較高者伴隨微血管密度和細胞結構致密度較高，以上因素均可造成硬度值變化，故共同作用到引起兩者間未見顯著相關。既往部分學者報道結論[10]與此不符，認為兩者間具有相關性，筆者分析認為可能與納入患者組織學分級比例存在差異有關，本次研究組織學分級Ⅰ級腫物僅7例，故結果亦存在偏倚可能。

本研究結果中，ER和PR陰陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值組間比較差異無顯著性(P>0.05)；已有研究證實，ER和PR陰性乳腺癌腫物多具有體積大、組織學級別高、微血管生成及間質水腫多等特點，故硬度隨之增加[11,12]；而ER 和PR陽性則與腫物內微鈣化灶密切相關，微鈣化可導致腫物硬度增加，以上因素綜合作用導致ER 和PR陽性與硬度值間相關性并不明顯。同時HER-2陽性和Ki-67陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值均顯著大于陰性者(P<0.05)， 且多元線性回歸分析提示HER-2陽性表達是影響乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值重要因素，筆者分析認為 HER-2陽性乳腺癌患者腫物微血管密度更高、間質水腫更多組織硬度更大，故腫物SWE-Emax值可反映HER-2表達情況。Ki67是反映乳腺癌患者腫物增殖活性重要指標之一， 本研究結果中，Ki-67陽性組SWE-Emax 值較陰性組更高，提示隨Ki-67 表達增加，乳腺癌患者腫物惡性程度更高，腫瘤細胞處于高增殖和高表達狀態， 向周圍組織持續侵襲，引起粘連出現，最終導致腫物彈性減小而硬度增加[13]。

通過分析乳腺癌患者不同分子亞型間SWE-Emax，筆者發現HER-2陽性型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值最大，后面依次為Luminal B型、 三陰型及Luminal A 型；同時單因素方差分析顯示不同分子亞型乳腺癌患者間腫物SWE-Emax值比較差異有顯著性(P<0.05)；筆者認為HER-2陽性型乳腺癌患者表達ER和PR 陰性，HER-2陽性，其中HER-2處于過度增殖狀態，腫物微血管密度高，同時間質水腫較多，而ER和PR表達陰性則伴隨著腫物體積較大及組織學級別較高特點，故組織學硬度增大[11]；Luminal B型乳腺癌患者腫物SWE-Emax增高可能原因為部分患者腫物HER-2陽性有關[14]。同時筆者觀察到研究中三陰型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值亦較大，但低于HER-2陽性型腫物， 這一現象與其腫物生物學侵襲性強、進展快及預后差有關，患者在臨床確診時往往已進展至晚期，存在液化壞死較多[15]。以上數據均提示SWE-Emax值可用于乳腺癌腫物分子亞型預測；此外多項體外研究亦表明，乳腺癌患者腫物硬度與進展程度、臨床預后存在一定相關性[16]，故術前采用SWE檢查有助于幫助臨床醫師獲得更多乳腺癌患者病情進展及臨床預后信息。

綜上所述，乳腺癌患者腫物SWE-Emax值與HER-2、Ki-67表達具有相關性，臨床預后差分子亞型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值較高；SWE可在一定程度上為乳腺癌患者臨床預后評價及治療方案制定提供依據。