多發性骨髓瘤繼發急性B 淋巴細胞白血病緩解后骨髓瘤復發1例報道

郭孟喬，龔勝藍，張春玲，張悅晟，程 輝，楊建民，唐古生

（海軍軍醫大學第一附屬醫院血液科實驗室，上海 200433）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞惡性克隆增殖性疾病，好發于50～70歲人群，發病率為3/10萬[1]。近年來，隨著細胞遺傳學、分子生物學等技術的不斷發展，MM已成為治療進展最多，預后改善最為顯著的一種腫瘤[2]。隨著MM患者生存期的不斷延長，MM的遠期并發癥也相對增多，其中第二原發腫瘤（second primary malignancy，SPM）又被稱為治療相關性腫瘤，逐漸成為臨床醫師們在MM診療中的一個關注點。海軍軍醫大學第一附屬醫院收治1例罕見MM繼發急性B淋巴細胞白血病（acute B lymphoblastic leukemia，B-ALL）緩解后骨髓瘤復發患者。

1 病例資料

患者，女，51歲，2004年4月無明顯誘因出現頭暈、乏力，伴發熱，體溫39℃。血常規檢查：白細胞計數4.4×109/L，紅細胞計數1.87×1012/L，血紅蛋白58 g/L，血小板計數180×109/L；肝功能檢查：總蛋白94 g/L，球蛋白57 g/L，IgG 45.9 g/L，β2-微球蛋白4.32 mg/L；免疫固定電泳：IgG λ型。X線檢查：頭顱頂骨、額骨有穿鑿樣缺損。外院骨髓細胞形態學檢查結果示異常漿細胞占24%，確診為MM ⅢA（IgG型），見圖1（a）。

患者于2004年7月轉入海軍軍醫大學第一附屬醫院。給予4個療程長春酰胺1 mg、阿霉素20 mg、地塞米松40 mg方案治療。2004年12月復查骨髓細胞形態學檢查結果示未緩解，骨髓瘤細胞占68%。后改用長春酰胺1 mg、美法侖12 mg、環磷酰胺400 mg、地塞米松20 mg方案化療2個療程，化療間歇加用沙利度胺。2005年2月骨髓細胞形態學檢查結果示緩解，尿本周蛋白陰性，免疫固定電泳陰性。此后，口服沙利度胺維持治療，3年后自主停藥，期間多次骨髓細胞形態學檢查結果示完全緩解，免疫固定電泳均為陰性。2012年12月患者感全身乏力，間斷出現左側肋骨及胸骨下段疼痛。行骨髓穿刺檢查，診斷為B-ALL，見圖1（b）、圖2（a）、圖3（a）。給予長春新堿+柔紅霉素+環磷酰胺+強的松方案治療，骨髓細胞形態學及微小殘留情況得到緩解，應用長春新堿+潑尼松+大劑量甲氨蝶呤、環磷酰胺+地塞米松+長春新堿+多柔比星方案等鞏固治療，微小殘留情況獲得持續緩解，后門診隨訪。2016年3月，患者感腰背痛，雙下肢無力，行骨髓穿刺檢查，提示MM復發，見圖1（c）、圖2（b）、圖3（b）。給予硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8天，表柔比星20 mg第1、2、8天，地塞米松40 mg第1、2、4、5、8天的治療方案進行化療，仍未達到完全緩解。患者于2018年5月死亡。

圖1 患者骨髓細胞形態學檢查結果

圖2 患者流式免疫分型結果

圖3 患者染色體核型分析結果

2 討論

MM是血液系統第二大常見惡性腫瘤，其特征為骨髓異常漿細胞克隆性增殖。MM患者繼發SPM的發病率為0.7%～25.0%，是正常人群發病率的100～200倍，其中繼發急性髓細胞白血病占3%～5%，繼發ALL占0.5%～1.0%[3]。在繼發ALL中前體B免疫表型高于T細胞表型[4]。MM繼發ALL緩解后MM復發的病例國內未見報道。

2005年，LAU等[5]首次報道了1例MM（IgG型）繼發B-ALL的病例。MM轉變為ALL，意味著成熟漿細胞去分化或分化為不成熟前體B細胞，這2種疾病在細胞遺傳學及IgH基因重排上也缺乏相關性，故認為MM與B-ALL是2種遺傳無關的淋巴克隆性疾病。UEDA等[6]報道1例經烷化劑治療的MM患者在自體移植1年后繼發了B-ALL并伴MLL基因突變，后對骨髓分離物基因組DNA進行IgH基因重排研究發現，2組樣本中存在不同的單克隆條帶，認為MM和ALL來源于不同的克隆性腫瘤。隨著檢驗技術的不斷發展，ALDOSS等[7]使用全外顯子組測序分析了MM和ALL配對樣本，證實了MM與ALL起源于不同的惡性克隆性腫瘤。

目前，國內鮮有MM繼發ALL的報道。MM與ALL皆起源于B細胞，MAILANKODY等[8]提出MM與ALL可并存的依據。然而，MM繼發ALL的發病機制尚不明確。有學者認為其發病與宿主易感因素、機體免疫缺陷、理化環境、放化療史及不良的生活方式有關[9]。-也有學者發現治療藥物如烷化劑會使MM患者ALL的發生率升高[3]。同時，骨髓微環境變化對誘發繼發性腫瘤也有一定的相關性[2]。IgG型MM本身就存在發生髓系腫瘤的風險[8]，但是否存在誘發淋系腫瘤的風險尚未可知。TAN等[10]及HU等[11]各報道1例MM繼發ALL的病例，本研究患者也曾服用沙利度胺多年作為維持治療，而該類藥物抗腫瘤活性與IKZF1和IKZF3調控有關，而IKZF1和IKZF3在B細胞發育中起著至關重要的作用，故猜測沙利度胺可能與繼發ALL有關[12]。由此推測，MM患者繼發ALL的發病機制可能為：（1）長期烷化劑治療觸發潛在白血病啟動因子；（2）反復重創骨髓干細胞，患者機體對異常細胞及白血病克隆的清除能力降低，使得腫瘤細胞得以增殖；（3）MM個體異質性。

CHEN等[13]回顧性分析了1992年至2007年共48例有完整病例資料的繼發ALL，其中13例原發病為血液惡性腫瘤，但未明確指出MM的例數，該研究發現MLL基因，涉及11q23染色體異常的染色體畸形占67%。另外，6例繼發ALL未見MLL基因異常，其中2例原發性腫瘤為MM。PISZCZ等[14]報道1例不涉及11q23異常且原發腫瘤為MM的繼發ALL患者，該例患者也未見MLL基因突變。然而，本例患者在繼發B-ALL時，中期細胞遺傳學提示7q-。7q-常見于烷化劑或放射線治療相關急性髓細胞白血病和骨髓增生異常綜合征，其在繼發ALL中的意義尚不明確。SMITH等[15]在含TP53突變/缺失的ALL患者中觀察到7q缺失現象，他們認為這與疾病進展有關。然而，本例患者并未檢出TP53突變/缺失。BEJAR等[16]研究發現，TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1及參與剪切機制基因中的點突變與SPM進展有關。本例患者初發MM時未在海軍軍醫大學第一附屬醫院治療，且年份較久遠，故樣本及部分檢查資料留存并不完善，未能進行初發MM與繼發ALL基因突變分析。我們推測MM繼發ALL可能與應用化療藥物有關，也可能與正常和異常淋巴祖細胞固有遺傳不穩定性有關，但這需要大樣本數據進行分析。