曲馬多，并非骨關節炎止痛藥的理想選擇

雷光華

骨關節炎是最常見的關節退行性疾病，影響著全球約2.4億人。中國40歲及以上人群，骨關節炎的患病率高達46.3%。對這一疾病，醫學界尚沒有絕對安全有效的治療方法。治療藥物的選擇，主要關注的是控制疼痛的同時，盡量避免藥物的副作用。

曲馬多是臨床最常用的弱阿片類止痛藥，被多個國際權威骨關節炎診療指南推薦為治療骨關節炎的一線用藥。但實際上，曲馬多相比其他常用非甾體類消炎藥，可升高骨關節炎患者全因死亡率70%～ 104%。目前，非甾體類消炎藥依然是骨關節炎患者緩解疼痛的一線選擇，用來控制關節疼痛被證明是有效的，但同樣具有一些副作用，特別是老年患者，尤其應根據胃腸道、心血管和肝腎功能等情況，遵醫囑慎重選用。

成癮性較低，鎮痛效果好

曲馬多是一種人工合成的強效中樞神經鎮痛藥，屬于弱阿片類受體激動劑。阿片類受體激動劑（以下稱阿片類藥物）又稱為麻醉性鎮痛藥，它通過結合于外周及中樞神經系統 （脊髓及腦） 的阿片受體發揮鎮痛作用。

因其具有鎮痛作用強、無明顯器官毒性及鎮痛效果無封頂效應等特點，阿片類藥物是目前治療中重度急慢性疼痛最常用的藥物。根據鎮痛強度，臨床上可分為強、弱兩大類。強阿片類藥物，如嗎啡、哌替啶、芬太尼等，主要用于輔助全身麻醉誘導和維持、術后鎮痛以及中重度慢性疼痛的治療。而弱阿片類藥物，如可待因、曲馬多等，則主要用于輕中度急慢性疼痛的治療。

同時，曲馬多也是5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可通過提升二者在胞外的濃度從而調節疼痛下行抑制通路，以達到緩解疼痛的作用。因此，相比傳統弱阿片類藥物，曲馬多以其雙重機制產生了多峰效應，故鎮痛效果更強，患者對其耐受性也相對較好。

傳統的阿片類藥物雖然有很好的鎮痛作用，但也存在諸如便秘、惡心、呼吸抑制和過度鎮靜的劑量依賴等相關副作用，同時由于其成癮性較強，存在被濫用的可能性。而曲馬多由于其特殊的雙重緩解疼痛機制，可顯著降低這些不良反應的發生率，且由于其對于阿片類受體的親和力約為嗎啡的1/6000，成癮性也較低。因此，曲馬多在慢性疼痛治療中的使用日益廣泛。

使用增加，風險逐漸暴露

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是骨科常見疾病骨關節炎患者常用的鎮痛藥，但隨著它顯著升高心血管疾病風險的證據不斷出現，曲馬多在骨關節炎領域的使用越來越廣泛。美國老年醫學會老年人持續性疼痛藥物管理專家組認為，相比長期使用非甾體類抗炎藥，長期使用阿片類藥物的死亡風險可能較低。

2012年，美國風濕病學會指南有條件地推薦，曲馬多作為膝關節骨關節炎患者的一線治療藥物。2013年，美國骨科醫師學會指南強烈推薦曲馬多用于治療有癥狀的膝關節骨關節炎患者，尤其是在保守治療失敗后不愿接受人工關節置換或者有手術禁忌證的患者特別適用。可以想象，曲馬多在臨床上的使用正在日益增加。從2003年到2009年，美國曲馬多治療膝關節骨關節炎的處方率從5%上升至10%。

直到現在，由于曲馬多被認為成癮性低且安全性高，幾乎所有治療中重度疼痛的臨床指南均推薦曲馬多的使用。然而，事實并非如此美好，隨著曲馬多的使用不斷增加，曾經認為安全有效且適應證相當廣泛的藥物，其安全性風險也日益暴露。

隨著服用曲馬多人數的逐漸增多，曲馬多的副作用逐漸被發現。除了阿片類藥物本身的常見副作用，如惡心、嘔吐，與5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取相關的副作用也越來越多地被報道，如癲癇和躁狂發作等。同時，一直以來認為曲馬多成癮性較低的假設也不斷受到挑戰，許多研究均表明曲馬多可產生令人向往的欣快和放松作用。

退出“一線”，建議謹慎使用

《美國醫學會雜志》刊登了一篇我們團隊的研究成果。結果顯示，相較于非甾體類抗炎藥，曲馬多的使用顯著升高了骨關節炎患者全因死亡率。這項發現無疑是一顆重磅炸彈，被英國路透社和中國國家自然科學基金委員會基金要聞網等百余家權威機構重點報道。不久，該研究被寫入2019年國際權威骨關節炎診療指南——美國風濕病學會骨關節炎指南，并將曲馬多從骨關節炎一線治療用藥目錄中撤除。相較于2012年版，該指南調低了對曲馬多使用的推薦程度，將有可能顯著降低骨關節炎患者的死亡率。

目前，針對于曲馬多在骨關節炎患者中的使用，我們團隊有如下建議：針對非甾體類抗炎藥治療無效或不耐受的骨關節炎患者，可根據具體情況使用曲馬多進行治療。但由于曲馬多的諸多潛在不良反應和成癮性，在骨關節炎患者中應謹慎使用，特別是不能作為一線藥物使用。

骨關節炎患者最常見的一項癥狀，就是關節疼痛。而且疼痛通常難以忍受，甚至會使患者徹夜無法入睡、不思飲食、情緒暴躁等，使生活質量和身心健康受到極大的影響。這類患者的治療，還是推薦口服止痛藥物。而藥物的選擇，應遵循醫囑，根據患者年齡、性別、體重、自身危險因素、病變部位及程度等，進行階梯化及個體化治療。