腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的一級預防及研究進展*

馬旭 王丹 綜述 韓森 審校

腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥（cancer-associated venous thromboembolism，CAVTE）包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），是腫瘤患者常見的合并癥［1-2］，發病率為4%～20%。流行病學研究分析發現，首次發生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的病例中20%～30%與腫瘤相關［3］。CAVTE 的發生提示腫瘤患者的預后較差，有研究表明，VTE 是腫瘤患者第二大死亡原因［4］。目前，對于腫瘤患者是否需要進行CAVTE 的預防，以及預防的獲益和風險尚未明確。因為無論是否進行預防，采用藥物預防或非藥物預防，均需要對患者的獲益和風險進行充分的個體化評估。本研究將重點對哪些腫瘤患者適合進行VTE的一級預防，以及如何進行CAVTE 的一級預防進行闡述和現狀分析，并討論在CAVTE 預防過程中面臨的問題和前景。

1 腫瘤手術患者

中國CAVTE 預防與治療指南（2019 版）建議對VTE 風險較高的外科腫瘤手術患者行4 周的抗凝治療，以防血栓事件。VTE風險較高的外科腫瘤患者的特征包括行消化道惡性腫瘤手術的患者、有VTE 病史、麻醉時間≥2 h、晚期疾病、圍手術期臥床休息幾天或更長時間以及年齡≥60歲患者。外科手術后進行4周的預防性抗凝治療可減少50%以上血栓事件［5］。

預防VTE 的方法首選抗凝藥物預防，機械預防不能作為單獨的方法使用，僅用于存在抗凝藥物禁忌時使用。下肢靜脈濾器也不作為常規的血栓預防方法。抗凝治療藥物推薦，每日使用1次低分子肝素（肌酐清除率≥30 mL/min）或每日使用3 次小劑量的普通肝素。既往研究表明，低分子肝素并不明顯優于普通肝素［6-7］，但近期的一項Meta 分析（匯總10 項隨機對照試驗，2項回顧性研究）顯示，與普通肝素相比低分子肝素能夠降低DVT 的發生風險（6.0% vs.3.5%，RR=0.81，95%CI：0.66～1.00），而出血風險無顯著差異［8］。

預防性抗凝治療時間推薦，應從術前2～12 h 開始藥物預防，至術后至少持續7～10 d。而對于開腹手術和腹腔鏡手術后延長抗凝至4周，可進一步減少VTE的發生風險［9-10］。

2 住院化療患者

所有住院化療的腫瘤患者均存在VTE的高危風險［11］。因此，2019年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦這部分患者進行預防性抗凝治療［12］。但國外指南中的住院患者主要包括行動不便、需要臥床以及病情已經較嚴重或處于急性期的患者，這點與中國的普通住院患者情況可能存在一定差異。

抗凝治療的方法同樣包括藥物預防和機械預防，其中機械預防的適應證為存在抗凝禁忌，且無機械性預防禁忌證（如外周動脈疾病、開放性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈炎或DVT等）。

3 門診化療患者

能夠正常行動僅需在門診進行化療的腫瘤患者，是否需要進行VTE的一級預防存在爭議，也是目前研究的熱點。大量針對不同腫瘤類型患者的隨機對照臨床試驗正在研究中［13-16］，關鍵在于如何識別存在VTE 高危風險的腫瘤患者，并且需要對患者預防性抗凝治療的獲益和出血風險進行充分評估。針對VTE高危風險的患者應進行預防性抗凝治療，而低風險患者無須進行常規的預防性抗凝治療。但是哪些患者屬于VTE 高危人群尚無統一標準，目前國際比較認可的是Khorana 血栓風險評估模型［17］，見表1。Khorana 評分≥3 分的患者被認為是VTE 的高危風險人群，應考慮進行VTE的一級預防。

目前，近期的兩項關于CAVTE 一級預防的大規模隨機對照研究，分別從不同的角度探討門診癌癥患者的血栓預防。其中CASSINI研究顯示［18］，對于血栓高風險的門診癌癥患者（Khorana評分≥2分），服用利伐沙班10 mg，1 次/d，與安慰劑相比能顯著減少VTE 和VTE 相關死亡的發生（2.6% vs. 6.4%，HR=0.40，95%CI：0.2～0.8，P=0.007）；同時不增加大出血事件（2.0%vs.1.0%，HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.265）。基于CASSINI 研究，最新的美國臨床腫瘤學會（ASCO）腫瘤血栓指南和國際血栓與止血學會年會（ISTH）指南均推薦對起始化療、Khorana 評分≥2 分、無藥物間相互作用且無出血高風險（如胃腸道腫瘤）的門診腫瘤患者，在起始化療時可應用利伐沙班作為血栓一級預防［19］。另一項AVERT 研究顯示［20］，阿哌沙班與安慰劑相比明顯降低門診化療患者的VTE發生風險（4.2%vs.10.2%，P＜0.001，表2）。因為缺乏6 個月以上的隨訪數據支持，門診化療患者接受預防性抗凝治療的時間目前尚無定論。如果時間過長，可能導致出血風險及醫療費用的增加。因此，如何優化抗凝治療時間也是未來研究的重要方向。

表1 Khorana血栓風險評估模型［17］

表2 新型口服抗凝藥用于門診腫瘤患者的一級預防研究［20］

除了Khorana評分外，臨床常用的VTE風險評估模型還包括：Caprini 血栓風險評估模型，Padua 風險評估模型，以及一些在Khorana 評估模型基礎上改良的風險評估模型，如PROTECT 評估模型和Vienna CATS評估模型等［21-24］。上述VTE風險評估模型并不僅僅針對門診化療患者或腫瘤患者，均是根據VTE的危險因素對患者發生該風險進行分類和預測，篩選出高危人群，從而更有針對性地進行血栓預防。因此，在CAVTE的預防中具有重要的借鑒意義。

4 導管相關血栓患者

深靜脈置管（中心靜脈置管）是腫瘤患者治療中常見的操作，其主要目的是為反復輸液的患者建立良好的輸液通道，以及防止化療藥物導致的靜脈炎的發生。但是多項研究表明導管的置入導致靜脈血栓的發生風險增加［25］，即深靜脈置管是腫瘤患者發生VTE 的重要危險因素，因此預防導管相關的VTE也是臨床特別關注的問題。既往大部分研究顯示華法林和低分子肝素在預防導管相關VTE方面均無明顯優勢［26-28］，但近年也有研究顯示華法林和低分子肝素能夠降低癥狀性導管相關VTE 的發生風險［29-30］。但因為目前研究結果存在爭議，而且導管相關的VTE總體發生率并不高，Lee等［31］研究報道癥狀性VTE的發生率約4.5%，所以目前包括NCCN 指南在內的多項指南并不推薦常規進行預防性抗凝治療［12］。

目前，針對上述情況能夠采取的一些預防措施主要集中在導管相關操作，如導管應盡量從右側置入，插入到頸靜脈內，導管遠端應位于上腔靜脈和右心房的連接處，對于確實需要中心靜脈導管的患者，建議首選植入式輸液港。同樣，未來研究方向在于找到導管相關VTE 的關鍵危險因素，選擇更有針對性的預防策略。

5 特定類型的腫瘤患者

5.1 多發性骨髓瘤患者

有研究顯示，在所有的腫瘤類型中多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）與VTE 的關系尤為密切［32］。免疫調節劑如沙利度胺和來那度胺等藥物雖然能夠改善MM患者的預后，但是明顯增加VTE的發生率，特別是在聯合化療和大劑量皮質類固醇使用時［33-34］。基于多個MM患者預防VTE的臨床研究，以及國際骨髓瘤協作組（IMWG）的風險評估模型［35］，NCCN 指南建議對于接受沙利度胺或來那度胺治療的MM 患者常規進行VTE 的一級預防。預防血栓的藥物包括低分子肝素、華法林和阿司匹林，根據不同危險因素選擇相應藥物。

5.2 肺癌患者

關于肺癌患者的VTE 預防研究，兩項Meta 分析一致顯示低分子肝素可降低肺癌患者VTE的發生風險，但同時出血不良反應增加［36-37］。另一項Meta分析將6個隨機對照臨床試驗（4 315例患者）進行匯總分析［38］，結果表明門診肺癌化療患者應用低分子肝素預防性抗凝治療，與不進行預防和安慰劑組相比，VTE 的發生率明顯下降（4.0% vs. 7.9%，RR=0.51，95%CI：0.40～0.65），大出血無顯著性差異（RR=1.47，95%CI：0.79～2.75），但臨床相關的非大出血風險增加。此外，低分子肝素并不能延長肺癌患者的總生存期。

5.3 胰腺癌患者

胰腺癌患者最可能從預防性抗凝治療中獲益。一項Meta 分析顯示，預防性抗凝治療可使胰腺癌患者的VTE 發生風險顯著降低（RR=0.18，95%CI：0.08～0.40），而出血事件未明顯增加［39］。另有兩項大規模隨機對照研究也支持接受化療的胰腺癌患者，應該進行低分子肝素的預防性抗凝治療［40-41］。

5.4 腦腫瘤患者

原發性腦腫瘤患者也是VTE的高危人群［17］。有研究顯示腦膠質瘤患者手術后發生VTE 的風險為3%～60%［42］。PRODIGE研究關注腦膠質瘤患者的血栓預防，該研究中186例惡性腦膠質瘤患者被隨機分配至達肝素組（5 000 IU，1 次/d，持續6 個月）或安慰劑組，結果發現達肝素組的患者VTE 發生率低于安慰劑組（9% vs. 15%），但差異無統計學意義［43］。另外，由于考慮到預防性抗凝導致顱內出血的風險增加，因此對于腦腫瘤的VTE一級預防仍存爭議。

5.5 接受靶向治療患者

臨床常用的多種抗腫瘤血管生成的靶向藥物，如貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等，單獨使用或者與化療聯合時可能增加VTE的發生風險，但此類藥物同樣存在出血的風險。目前尚無有效證據支持此類患者進行預防性抗凝治療。

6 結語

綜上所述，在腫瘤患者中開展VTE 的一級預防對于減少CAVTE至關重要。首先應識別VTE高風險的腫瘤患者，并對其進行VTE 風險和出血風險的充分評估，針對血栓高風險腫瘤人群可考慮進行預防性抗凝。建立能夠對腫瘤患者的VTE風險進行有效分層的模型，以及權衡利弊，如何能夠在不增加出血風險的基礎上對腫瘤患者進行個體化全程抗凝管理，盡可能降低CAVTE的發生和改善腫瘤患者預后，是今后血栓預防研究的方向。