老年COPD伴嚴重呼吸衰竭患者血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA水平變化

曹婷婷 萬俊 馮永海 楚荷瑩

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）屬進行性發展的不完全可逆氣流受限型疾病［1］，調查顯示，我國＞40 歲人群COPD發病率可達8.2%，入院5年內病死率高達50.0%，并隨年齡增長呈持續升高態勢［2］。由于老年COPD 身體機能衰退、呼吸道防御能力減弱，極易進展為通氣功能障礙，誘發嚴重呼吸衰竭。相關研究發現，急性呼吸道感染是COPD 患者發生呼吸衰竭的主要原因，可進一步加劇氣道炎癥，形成惡性循環［3］。胱抑素C（Cystatin C，CysC）可損傷呼吸道黏膜上皮細胞，誘導柱狀上皮細胞凋亡。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能有效調節肺泡上皮細胞、血管內皮細胞，重塑炎性疾病對肺組織的損害［4］。白細胞介素17（Interleukin 17，IL-17）、激活素A（Activin A，ACTA）可引發炎癥反應，加重氣道損傷。然而關于血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 聯合對老年COPD伴嚴重呼吸衰竭的診斷及預后價值尚需進一步研究證實。基于此，本研究探討血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 與老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭患者預后的相關性。具體分析如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年3月本院224例老年COPD 患者，根據有無發生嚴重呼吸衰竭分組觀察組（n=78）、輕癥組（n=146），另選取同期健康體檢者86例為對照組。兩組基本資料：年齡、病程、性別、體質量指數、合并癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05），均衡可比，見表1。

表1 兩組基線資料比較［n（%），（±s）］Table1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組基線資料比較［n（%），（±s）］Table1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

一般資料性別（男/女）年齡（歲）COPD 病程（年）體質量指數（kg/m2）合并癥高血壓糖尿病高脂血癥觀察組（n=78）45/33 65.97±2.15 9.89±1.22 22.79±2.20輕癥組（n=146）84/62 66.19±1.74 10.02±1.13 23.15±2.08 20（25.64）13（16.67）8（10.26）37（25.34）24（16.44）14（9.59）對照組（n=86）49/37 65.80±1.83 9.72±1.30 22.94±2.13F/χ2值0.010 1.218 1.693 0.779P 值0.995 0.297 0.186 0.460 21（24.42）14（16.28）8（9.30）0.019 1.000

納入標準：①均符合COPD 相關標準［5］；②觀察組動脈血氧分壓＜60 mmHg，動脈血二氧化碳分壓＞50 mmHg；③年齡＞60 歲；④患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①合并肺大皰、急性肺部感染、氣胸者；②近6 周全身使用糖皮質激素者；③因肺結核、支氣管哮喘、充血性心力衰竭等所致慢性咳嗽喘息者；④睡眠呼吸暫停綜合征者；⑤精神行為異常者。本實驗經醫院倫理委員會同意批準。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法

空腹取3 mL 靜脈血，離心12 min，3 000 r/min，分離取血清，置于-70℃冰箱低溫保存。采用全自動酶標儀（購自美國Bio-Bad 公司）以酶聯免疫吸附試驗檢測血清Cys C、VEGF、IL-17、ACTA 水平，具體操作：設空白孔、標準孔、待測樣品孔，酶標包被板上標準孔、待測樣品孔分別添加樣品（50 μL）、待測樣品（50 μL），混勻，封板，置于37℃溫水中，促使抗體與抗原充分反應。溫育30 min 后，每孔均添加洗滌液，反復洗滌5 次，后添加酶標試劑（50 μL），并置于37℃溫水溫育30 min。反復洗滌5 次，拍干，添加顯色劑。37℃避光顯色10 min，于每孔添加終止液（50 μL），終止反應。15 min 內450 nm 波長依序測量各孔吸光度（OD 值）。

1.2.2 治療方法

兩組均予以抗感染、解痙平喘、靜脈滴注抗生素、低流量氧療、強心利尿、糾正電解質失衡等對癥處理，在此基礎上觀察組接受布地奈德氣霧劑聯合正壓通氣治療。

1.2 觀察指標

①比較3 組血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平。②分析血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平之間相關性。③比較不同預后患者血清指標水平、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分，其中APACHEII 評分最高分71 分。④分析血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平與APACHEII評分相關性。⑤分析血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平對老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后的預測價值。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數據，計量資料采用（）表示，t檢驗，計數資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，多組間表用方差分析，采用Pearson 進行線性相關性分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）分析診斷、預測價值，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平

3 組血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平，差異有統計學意義（P＜0.05），且血清CysC、IL-17、ACTA 水平，觀察組＞輕癥組＞對照組；VEGF 水平，觀察組＜輕癥組＜對照組。見表2。

表2 3 組血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平對比（±s）Table2 Comparison of serum CysC，VEGF，IL-17 and Acta levels between the 2 groups（±s）

表2 3 組血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平對比（±s）Table2 Comparison of serum CysC，VEGF，IL-17 and Acta levels between the 2 groups（±s）

注：與對照組比較aP＜0.05；與健康對照組比較bP＜0.05

組別觀察組輕癥組對照組F 值P 值n 78 146 86 Cys C（ng/mL）151.23±30.24ab 130.47±24.58b 102.41±20.37 79.021＜0.001 VEGF（mg/L）323.43±54.12ab 387.64±69.12b 451.63±67.29 79.267＜0.001 IL-17（ng/L）65.14±18.52ab 44.87±15.76b 18.31±12.84 182.984＜0.001 ACTA（ng/L）45.69±8.24ab 36.51±6.25b 25.74±6.13 178.781＜0.001

2.2 血清指標相關性分析

觀察組VEGF 與CysC、IL-17、ACTA（水平呈負相關關系，CysC 與IL-17、ACTA 水平呈正相關關系，IL-17 與ACTA 呈正相關（P＜0.05）。見圖1。

2.3 不同預后患者血清指標水平、APACHEII 評分

經有效治療后，觀察組死亡28例，存活50例。死亡患者血清CysC、IL-17、ACTA 水平、APACHEⅡ評分高于存活患者，VEGF 水平低于存活患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清指標與APACHEII 評分相關性分析

觀察組VEGF（r=-0.349）水平與APACHEⅡ評分呈負相關關系，CysC（r=0.836）、IL-17（r=0.654）、ACTA（r=0.675）水平與APACHEⅡ評分呈正相關關系，差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖1 血清指標相關性分析Figure1 Correlation Analysis of serum indexes

表3 不同預后患者血清指標水平、APACHEⅡ評分對比（±s）Table3 Comparison of serum index level and APACHEⅡscore in patients with different prognosis（±s）

表3 不同預后患者血清指標水平、APACHEⅡ評分對比（±s）Table3 Comparison of serum index level and APACHEⅡscore in patients with different prognosis（±s）

組別死亡患者存活患者t 值P 值n 28 50 CysC（ng/mL）169.32±31.25 141.10±22.83 5.283＜0.001 VEGF（mg/L）158.14±31.31 415.82±70.26 30.775＜0.001 IL-17（ng/L）74.56±19.62 48.31±15.37 6.541＜0.001 ACTA（ng/L）49.30±9.47 39.25±6.12 5.689＜0.001 APACHEⅡ評分（分）31.41±5.02 24.78±4.83 5.734＜0.001

2.5 血清指標對老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后的預測價值

繪制ROC 曲線，血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平聯合對預測老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后的AUC 為0.864（95%CI：0.768～0.931，Z 統計：9.204），大于血清VEGF（0.806）、IL-17（0.796）、ACTA（0.743）、CysC（0.696）敏感性為92.86%，特異性為70.00%。見圖2。

圖2 血清指標單一及聯合對老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后的預測價值Figure2 the predictive value of single and combined serum indexes for the prognosis of COPD with severe respiratory failure in the elderly

3 討論

COPD 伴嚴重呼吸衰竭病理學改變表現為肺實質與氣道慢性炎癥，可導致肺泡組織、氣道持續損傷，肺功能受損加重，引發一系列生理功能與代謝紊亂［6-7］。因此，早期診斷及預測預后對降低COPD 伴嚴重呼吸衰竭病死率具有重要意義。

血清CysC 在老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭患者呈過度表達。老年COPD 患者通常合并低氧血癥，可加重巨噬細胞等炎癥細胞缺氧受損，進而導致二氧化碳過度潴留，引發體內氧化應激，繼而誘導大量CysC 釋放，加重體內炎癥細胞浸潤，損傷呼吸道肺泡上皮，增加肺換氣功能障礙發生風險［8-9］。經ROC 曲線發現血清CysC 水平具有成為老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后的有效預測因子潛力。

VEGF 水平高表達，在肺動脈重建中起著關鍵作用［10］。本研究結果顯示，血清VEGF 水平在老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭患者中呈低表達，與古力鮮·馬合木提等［11］研究相似，VEGF 水平下降一定程度會破壞肺部微血管與肺泡壁，增強與肺部炎性反應對抗所致代償性，從而進一步降低呼吸功能，最終發展為嚴重呼吸衰竭。本研究還發現，VEGF 水平下降可能增加老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭死亡患者風險，原因可能與VEGF 水平下調可能會降低肺部血管、內皮細胞數量，對肺泡壁及微血管產生間接影響有關。

相關研究表明，COPD 患者氣道慢性炎癥持續存在的主要原因與自身免疫反應有關［12-13］。老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭患者血清IL-17 水平明顯上調。自身免疫反應紊亂，會降低老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭患者肺功能，促進IL-17 分泌，誘導、活化中性粒細胞，參與肺部慢性炎癥進展病理損傷，從而加重氣道受限程度，誘發呼吸衰竭。Pearson線性相關分析進一步證明抑制IL-17 水平表達會減輕全身炎癥反應，阻斷炎癥級聯反應，優化氣道功能，減輕病情程度，提高老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭患者存活率。另外，隨COPD 病情嚴重程度加重，ACTA 合成、分泌增多，可通過自分泌、旁分泌方式上調炎癥因子表達，促進氣道平滑肌細胞增殖與遷移，引發細胞外基質沉積，致使氣道平滑肌纖維化加重，肺功能減低［14］。本研究還發現CysC、VEGF、IL-17、ACTA 存在一定關聯性，對老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭具有一定診斷價值。進一步采用聯合應用模式，血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平聯合預測老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后特異性可達70.00%，提示血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平聯合檢測在預測老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭預后方面具有一定價值。

綜上可知，血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 聯合檢測有望成為老年COPD 伴嚴重呼吸衰竭診斷及預后判斷的有效手段。