退行性心臟瓣膜病患者血清LP（a）、OPN、IRF-4表達及其臨床意義

王俊華 崔勤濤 韓培立 劉曉晨

退行性心臟瓣膜病（Degenerative heart valvular disease，DHVD）為臨床多發性瓣膜病，是引起老年人心力衰竭、心律失常、暈厥和猝死的重要原因之一［1-2］。目前，臨床尚無緩解DHVD 病情進展的特效方法，主要根據患者病情及心功能給予對癥治療［3］。因此，及時明確患者病情及其心功能變化，及時調整治療方案，對改善治療效果及預后具有重要影響［4-5］。近年來研究指出，脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），LP（a）、骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）、干擾素調節因子-4（Interferon regulatory factor-4，IRF-4）參與心血管疾病的發生發展，其異常表達具有促進疾病進展的作用［6-8］。基于此，本研究首次分析DHVD 患者血清LP（a）、OPN、IRF-4的表達及臨床意義，旨在為臨床診治DHVD 提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年1月至2018年12月120例DHVD 患者作為研究組，另選取同期健康體檢者115例作為對照組。兩組在性別、年齡、體質量、空腹血糖、是否酗酒、病變情況的對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①研究組均符合DHVD 診斷標準［9］；②認知功能良好；③無溝通交流障礙；④臨床資料完整；⑤所有患者均已簽署知情同意書。⑥本實驗經本院倫理委員會審批通過。排除標準：①惡性腫瘤患者；②近3 周內有感染性疾病史者；③糖尿病患者；④血液系統疾病患者；⑤先天性心臟瓣膜畸形或發育異常者；⑥合并風濕性心臟病等其他嚴重心臟疾病者；⑦有心臟手術史者；⑧傳染性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 指標檢測方法

采集兩組晨起空腹靜脈血5 mL，其中3 mL 血液標本以3 000 r/min 轉速離心處理10 min，取血清置于-80℃冷藏室待檢，采用免疫透射比濁法測定LP（a）水平，采用酶聯免疫吸附法測定OPN 水平；2 mL 血液標本采用Trizol 一步法提取總RNA，以逆轉錄聚合酶鏈反應法檢測IRF-4 mRNA 水平。

1.2.2 治療方法

研究組均給予血管擴張劑、利尿劑、洋地黃等常規對癥治療，持續治療3 個月后評估療效，評估標準［10］：顯效：心力衰竭癥狀明顯減輕，心動過速、心房顫動基本控制或偶有發生，心功能改善1 級以上；有效：心力衰竭癥狀好轉，心功能改善1 級；無效：未達以上標準。120例DHVD 患者經常規對癥治療3 個月后，顯效38例，有效60例，無效22例。

1.2.3 觀察指標

①兩組入組時血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA水平。②DHVD 發病的影響因素。③分析血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 診斷DHVD 的價值。④不同療效患者治療前、治療3 個月后血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 水平。⑤不同療效患者治療前、治療3 個月后心功能指標，包括左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、心臟指數（Cardiac index ，CI）。⑥分析血清LP（a）、OPN、IRF-4 與LVEF、CI 相關性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行分析，計數資料以n（%）表示，用χ2檢驗，計量資料以（）表示、兩組間采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，通過Logistic 進行多因素回歸分析，采用Pearson進行相關性分析，采用受試者工作（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分析診斷價值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較

兩組資料中性別、年齡、體質量空腹血糖酗酒等指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組一般資料比較（±s）Table1 Comparison of two groups of general data（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）Table1 Comparison of two groups of general data（±s）

項目性別（女/男）年齡（歲）體質量（kg）空腹血糖（mmol/L）酗酒（例）研究組（n=120）51/69 64.29±5.84 63.76±7.85 4.51±0.49對照組（n=115）47/68 63.17±5.91 65.19±7.59 4.42±0.45t/χ2值0.064 1.461 1.419 1.465P 值0.800 0.145 0.157 0.144是否19（15.83）101（84.17）15（13.04）100（86.96）0.369 0.543病變情況（例）單瓣膜病變多瓣膜病變57（47.50）63（52.50）--

2.2 兩組血清各指標水平

多瓣膜病變患者血清LP（a）、OPN 較單瓣膜病變患者高，且均較對照組高，多瓣膜病變患者IRF-4mRNA 水平較單瓣膜病變患者低，且均較對照組低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA 水平比較（±s）Table2 Comparison of LP（a），OPN andIRF-4 mRNA levels between the 2 groups（±s）

n LP（a）mg/dL）OPN（μg/L）IRF-4 mRNA 組別研究組多瓣膜病變患者單瓣膜病變患者對照組F 值P 值63 57 115 61.93±20.57 54.51±18.11 38.17±12.65 47.427＜0.001 74.23±24.16 50.49±16.05 42.28±14.07 66.514＜0.001 0.75±0.04 0.79±0.05 0.85±0.10 36.432＜0.001

2.3 退行性心臟瓣膜病（Degenerative heart valvular disease，DHVD）發病的影響因素

以發生DHVD 作為因變量，將血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 作為自變量納入Logistic 回歸分析模型，結果顯示，冠心病、吸煙史、高血壓、血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 是DHVD 發病的重要影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 DHVD 發病的影響因素Table3 influencing factors of DHVD

2.4 血清各指標診斷DHVD 的價值

ROC 曲線分析顯示，血清LP（a）診斷DHVD的AUC 為0.802，大于OPN、IRF-4mRNA，當截斷值＞52.57 mg/dL 時，診斷敏感度為70.00%，特異度為86.09%。見表4。

2.5 不同療效患者血清各指標水平

治療3 個月后，顯效者血清LP（a）、OPN 水平較有效者、無效者低，IRF-4mRNA 水平較有效者、無效者高（P＜0.05），見表5。

2.6 不同療效患者心功能指標水平

治療3 個月后，顯效者LVEF、CI 較有效者、無效者高（P＜0.05），見表6。

2.7 血清各指標與心功能相關性

Pearson 相關性分析可知，血清LP（a）、OPN 與LVEF、CI 呈負相關，IRF-4mRNA 與LVEF、CI 呈正相關（P＜0.05），見圖1。

3 討論

本研究發現，多瓣膜病變DHVD 患者血清LP（a）、OPN 水平異常升高，IRF-4mRNA 水平較低。LP（a）具有抑制纖維蛋白溶解的作用，可促進血栓形成，同時能促進炎癥細胞對血管內皮的粘附作用，從而促進動脈粥樣硬化及炎性心臟疾病的發生發展［11］。OPN 是一種具有多種功能的分泌型糖基化磷蛋白，參與炎癥反應、血管重塑、組織鈣化等過程，在DHVD 患者體內，OPN 的鈣化作用可能促進心臟瓣膜鈣化及炎癥反應加重，且能刺激心室重構，加重心肌損傷，從而促進病情進展及心功能降低［12］。此外，IRF 家族對干擾素的基因表達具有調控作用，參與炎癥反應、細胞周期和細胞凋亡等生物學過程，且是維持T 淋巴細胞分化、功能及平衡的重要因子，隨著年齡的增長，淋巴細胞內IRF-4 逐漸減少，機體免疫功能降低，導致巨噬細胞過多釋放炎癥因子，引發心肌組織自身免疫反應，從而刺激心臟瓣膜炎癥發生［13-14］。本研究經Logistic 回歸分析發現，血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA 是DHVD 發病的重要影響因素，充分表明DHVD 患者血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 表達異常，是DHVD 發生的重要影響因素。且此次研究發現，冠心病、吸煙史、高血壓均為DHVD 發病的重要影響因素，因此，針對并發冠心病、高血壓及有吸煙史的DHVD 患者，應加強治療及干預措施，以改善病情控制效果。

表4 ROC 分析結果Table4 ROC analysis results

表5 不同療效患者血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA水平比較（±s）Table5 Comparison of serum Lp（a），OPN andIRF-4 mRNA levels in patients with different therapeutic effects（±s）

表5 不同療效患者血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA水平比較（±s）Table5 Comparison of serum Lp（a），OPN andIRF-4 mRNA levels in patients with different therapeutic effects（±s）

n 指標LP（a）（mg/dL）38 60 22 OPN（μg/L）38 60 22IRF-4 mRNA組別顯效者有效者無效者F 值P 值顯效者有效者無效者F 值P 值顯效者有效者無效者F 值38 60 22治療前56.91±16.22 58.76±18.93 60.05±20.01 0.226 0.798 61.84±19.06 63.27±20.85 63.99±21.28 0.092 0.912 0.78±0.07 0.77±0.06 0.75±0.05 1.648治療3 個月后42.10±7.05 49.13±8.26 54.39±11.87 15.220＜0.001 40.72±7.27 48.01±8.15 58.84±11.09 31.731＜0.001 0.83±0.04 0.80±0.03 0.77±0.02 25.242 LVEF（%）38 60 22 CI［L/（min·m2）］顯效者有效者無效者F 值P 值顯效者有效者無效者F 值P 值38 60 22 30.24±3.18 30.86±3.30 31.01±3.74 0.522 0.595 2.43±0.15 2.45±0.14 2.46±0.16 0.347 0.708 38.40±3.14 35.64±2.76 33.29±2.28 24.542＜0.001 2.65±0.12 2.56±0.09 2.48±0.06 22.922＜0.001

圖1 血清各指標與心功能相關性Figure1 Serum indexes were correlated with cardiac function

基于上述結論，本研究進一步采用ROC 曲線分析血清各指標對DHVD 的診斷價值3 種指標聯合有助于改善DHVD 的診斷效能，但其聯合診斷的具體價值有待日后進一步探究。

此外，DHVD 患者經常規對癥治療3 個月后，不同療效患者的血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA及LVEF、CI 存在顯著差異，進一步經Pearson 進行相關性分析發現，血清LP（a）、OPN 與LVEF、CI 存在顯著負相關關系，IRF-4mRNA 與LVEF、CI 存在顯著正相關關系，由此可見，血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 不僅可作為DHVD 的診斷、病情評估的重要指標，同時與患者治療后心功能具有密切相關性，治療期間動態監測其水平變化，有助于明確患者心功能改變情況，對臨床及時調整治療方案具有重要指導性作用，利于改善治療效果及患者預后。

綜上可知，LP（a）、OPN 及IRF-4mRNA 在DHVD 患者血清中存在異常表達，與DHVD 的發生發展密切相關，在DHVD 診斷方面具有較高應用價值，且與患者治療后心功能密切相關，可應用于DHVD 的診斷、病情及療效評估。