血清IL-1β、IL-10、IFN-γ在乳腺腫瘤定性診斷中價(jià)值及與預(yù)后相關(guān)性研究

郭琪 姚昶 郭宇飛

乳腺腫瘤按性質(zhì)可分為良性、惡性腫瘤，良惡性腫瘤治療方法與預(yù)后存在顯著差異，早期判定病變性質(zhì)對(duì)指導(dǎo)臨床進(jìn)行及時(shí)科學(xué)治療、改善患者預(yù)后具有重要作用[1]。乳腺惡性腫瘤（乳腺癌）于疾病早期常缺乏明顯臨床表現(xiàn)，易被臨床醫(yī)師忽略，應(yīng)用影像學(xué)檢查雖診斷準(zhǔn)確度高，但不易發(fā)現(xiàn)早期病變[2]。隨近年來分子生物學(xué)研究不斷深入，越來越多專家認(rèn)為，乳腺癌發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后不但受環(huán)境、遺傳因素影響，且與機(jī)體炎癥反應(yīng)具有密切關(guān)系[3-4]。慢性炎癥可通過多種途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡產(chǎn)生影響，參與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展，其中尤以白細(xì)胞介素類因子與腫瘤關(guān)系最為密切[5-6]。同時(shí)，干擾素-γ（IFN-γ）為強(qiáng)力免疫調(diào)節(jié)因子，能抵抗入侵病原體，抑制腫瘤生長(zhǎng)[7]。但目前臨床關(guān)于血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、IFN-γ在乳腺腫瘤定性診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)中的研究報(bào)道尚較少。本研究通過分組對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其進(jìn)行探討，旨在為臨床診療工作提供一定支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月至2018年11月本院收治的92例乳腺癌患者為乳腺癌組，同期行手術(shù)切除治療的92例乳腺良性腫瘤（乳腺纖維瘤）患者為良性組。2組年齡、體質(zhì)量、合并癥、吸煙、飲酒人數(shù)比例等一般資料均衡可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較[n（%），（±s）]Table1 Comparison of 2 groups of general data[n（%），（±s）]

表1 兩組一般資料比較[n（%），（±s）]Table1 Comparison of 2 groups of general data[n（%），（±s）]

資料年齡（歲）體質(zhì)量（kg）合并癥高脂血癥高血壓糖尿病飲酒吸煙乳腺癌組（n=92）47.92±4.86 57.68±6.19 10（10.87）25（27.17）14（15.22）8（8.70）5（5.43）良性組（n=92）48.35±5.13 58.27±7.04 8（8.70）21（22.83）11（11.96）6（6.52）4（4.35）t/χ2值0.584 0.604 0.246 0.464 0.417 0.309 0.000 P 值0.560 0.547 0.620 0.496 0.519 0.578 1.000

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌組符合《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[8]中乳腺癌有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查確診；②良性組經(jīng)病理檢查確診為乳腺纖維瘤或腺病；③2組臨床資料完整，知曉本研究，所有患者及家屬均已簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血清檢測(cè)前采取系統(tǒng)手術(shù)或藥物治療；②既往存在惡性腫瘤或乳腺良性疾病史；③肝、腎、心、肺等臟器產(chǎn)生嚴(yán)重器質(zhì)性病變；④合并精神系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥合并嚴(yán)重感染。

1.3 方法

采集受檢者2 mL（EDTA 管）外周靜脈血樣，應(yīng)用離心機(jī)以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清待檢，應(yīng)用青島瑞斯凱爾生物科技有限公司生產(chǎn)的12項(xiàng)細(xì)胞因子試劑盒以多重微球流式免疫熒光發(fā)光法測(cè)定血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平，測(cè)定3次取平均值，嚴(yán)格按儀器和試劑盒說明書操作。

1.4 觀察指標(biāo)

①2組血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平。②繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 單一檢測(cè)對(duì)乳腺腫瘤良惡性的診斷價(jià)值。③ROC曲線分析血清各指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺腫瘤良惡性的診斷價(jià)值。④乳腺癌組不同臨床特征（腫瘤大小、臨床分期、組織分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者血清各指標(biāo)表達(dá)。⑤不同預(yù)后（1年復(fù)發(fā)、未復(fù)發(fā)）乳腺癌患者血清各指標(biāo)表達(dá)。⑥Spearman 相關(guān)性分析探討血清各指標(biāo)表達(dá)與乳腺癌預(yù)后復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 22.0 分析研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，χ2檢驗(yàn)；繪制ROC曲線分析血清各指標(biāo)單一、聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺腫瘤良惡性的診斷價(jià)值；Spearman 相關(guān)性分析探討血清各指標(biāo)表達(dá)與乳腺癌預(yù)后復(fù)發(fā)關(guān)系；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平

乳腺癌組血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平高于良性組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平對(duì)比（±s，pg/mL）Table2 Comparison of serum IL-1 β，IL-10 and IFN-γ levels in 2 groups（±s，pg/mL）

表2 2組血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平對(duì)比（±s，pg/mL）Table2 Comparison of serum IL-1 β，IL-10 and IFN-γ levels in 2 groups（±s，pg/mL）

組別乳腺癌組良性組t 值P 值n 92 92 IL-1β 10.35±4.92 2.02±1.15 15.813＜0.001 IL-10 41.29±15.30 20.94±7.42 11.479＜0.001 IFN-γ 0.32±0.19 0.08±0.05 11.717＜0.001

2.2 血清指標(biāo)單一診斷乳腺腫瘤良惡性的ROC曲線

血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 診斷乳腺腫瘤良惡性的AUC 均較高，尤以血清IL-1β 最高。見表3。

表3 血清指標(biāo)單一診斷乳腺腫瘤良惡性的ROC曲線Table3 ROC curve of single serum index in the diagnosis of breast cancer

2.3 血清指標(biāo)聯(lián)合診斷乳腺腫瘤良惡性的ROC曲線

為提高診斷效能，將血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 進(jìn)行聯(lián)合診斷，顯示，應(yīng)用血清各指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷的AUC為0.879，95%CI為0.822～0.922，當(dāng)血清IL-1β截?cái)嘀担?.23 pg/mL、血清IL-10＞29.44 pg/mL、血清IFN-γ＞0.29 pg/mL 時(shí)，應(yīng)用3 者聯(lián)合診斷乳腺腫瘤良惡性的敏感度為77.17%、特異度為84.78%。見圖1。

2.4 不同臨床特征乳腺癌患者血清指標(biāo)水平對(duì)比

不同腫瘤大小乳腺癌患者血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織分化程度為中低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者血清IL-1β、IL-10、IFN-γ水平高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、組織分化程度為高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

圖1 聯(lián)合診斷ROC曲線Figure1 Combined diagnosis ROC curve

2.5 不同預(yù)后乳腺癌患者血清各指標(biāo)表達(dá)

1年復(fù)發(fā)患者血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平高于未復(fù)發(fā)者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 不同臨床特征乳腺癌患者血清指標(biāo)水平對(duì)比（±s）Table4 Comparison of serum indexes of breast cancer patients with different clinical characteristics（±s）

表4 不同臨床特征乳腺癌患者血清指標(biāo)水平對(duì)比（±s）Table4 Comparison of serum indexes of breast cancer patients with different clinical characteristics（±s）

項(xiàng)目腫瘤大小臨床分期組織分化程度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＞2 cm≤2 cmⅢ～Ⅳ期Ⅰ～Ⅱ期中低分化高分化有無n 52 40 61 31 63 29 59 33 IL-1β（pg/mL）11.02±5.19 9.48±4.36 13.54±5.85 4.07±2.69 13.28±6.02 3.98±2.87 13.72±5.26 4.32±2.35 t 值1.511 8.548 7.899 9.720 P 值0.134＜0.001＜0.001＜0.001 IL-10 43.42±16.23 38.52±15.19 46.03±16.07 31.96±14.35 46.92±16.08 29.06±13.82 48.86±17.24 27.76±14.05 t 值1.476 4.111 5.164 6.000 P 值0.144＜0.001＜0.001＜0.001 IFN-γ（pg/mL）0.34±0.21 0.29±0.16 0.41±0.23 0.14±0.07 0.38±0.20 0.19±0.11 0.42±0.23 0.14±0.09 t 值1.252 6.372 4.784 6.699 P 值0.214＜0.001＜0.001＜0.001

表5 不同預(yù)后乳腺癌患者血清各指標(biāo)表達(dá)對(duì)比（±s，pg/mL）Table5 Comparison of serum indexes in breast cancer patients with different prognosis（±s，pg/mL）

表5 不同預(yù)后乳腺癌患者血清各指標(biāo)表達(dá)對(duì)比（±s，pg/mL）Table5 Comparison of serum indexes in breast cancer patients with different prognosis（±s，pg/mL）

組別1年復(fù)發(fā)患者1年未復(fù)發(fā)患者t 值P 值n 13 79 IL-1β 14.82±5.73 9.61±2.94 5.053＜0.001 IL-10 59.12±18.03 38.36±13.76 4.816＜0.001 IFN-γ 0.51±0.25 0.29±0.14 4.619＜0.001

2.6 血清各指標(biāo)表達(dá)與乳腺癌預(yù)后復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性

Spearman 相關(guān)性分析顯示，血清IL-1β（r=0.427、P＜0.001）、IL-10（r=0.406、P＜0.001）、IFN-γ（r=0.392、P＜0.001）表達(dá)與乳腺癌預(yù)后復(fù)發(fā)呈顯著正相關(guān)。

3 討論

乳腺癌為常見惡性腫瘤疾病，發(fā)病率約占全部婦科惡性腫瘤23%，處于各大腫瘤首位，且病死率占女性惡性腫瘤的第二位，危害性大[9-11]。近年來，臨床研究指出，惡性腫瘤發(fā)病可能和細(xì)胞因子具有密切關(guān)系，機(jī)體遭受損傷后免疫系統(tǒng)會(huì)誘導(dǎo)生成炎癥細(xì)胞，大量釋放炎性因子、趨化因子等，產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境，加速腫瘤血管生成、增殖、細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等[12-13]。IL-1β為白細(xì)胞介素家族中重要成員，主要是由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌，生物活性主要依賴2 級(jí)結(jié)構(gòu)內(nèi)β 片層，在與細(xì)胞內(nèi)外的IL-1β 受體相結(jié)合后可傳導(dǎo)受體信號(hào)，于腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色[14]。龔玉芳等[15]學(xué)者報(bào)道，乳腺癌患者血清IL-1β 水平顯著高于乳腺良性增生患者及健康體檢者，且表達(dá)與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示血清IL-1β 可參與乳腺癌發(fā)生、進(jìn)展。童文先等[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)新輔助化療治療后三陰性乳腺癌患者血清IL-1β 表達(dá)顯著降低，亦證實(shí)其表達(dá)與乳腺癌病情進(jìn)展具有密切關(guān)系。

IL-10為一種于多種免疫細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)的細(xì)胞因子，于細(xì)胞生成、分化、炎癥反應(yīng)中起著重要作用。于丹軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，婦科惡性腫瘤患者血清IL-10顯著高于健康體檢者。新近研究證實(shí)，乳腺癌患者血清IL-10 水平高于健康體檢者[19]。上述研究均提示IL-10 于乳腺癌等婦科惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌血清IL-10 表達(dá)與乳腺癌患者臨床分期、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。證實(shí)血清IL-1β 在乳腺腫瘤定性診斷中具有重要價(jià)值。IL-10屬負(fù)調(diào)控因子，可對(duì)自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞活性及T 淋巴細(xì)胞增殖、分化產(chǎn)生抑制作用，其高表達(dá)可抑制抗腫瘤細(xì)胞因子分泌，阻止乳腺癌細(xì)胞衰亡，進(jìn)而使腫瘤微環(huán)境重塑，加速腫瘤進(jìn)展。

新近研究指出，IFN-γ 可導(dǎo)致ERK/Jak2-STAT信號(hào)通路激活，促使乳腺癌細(xì)胞過表達(dá)程序性死亡配體-1，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速腫瘤進(jìn)展[20-21]。提示血清IL-1β、IL-10、IFN-γ與乳腺癌患者預(yù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，檢測(cè)其表達(dá)對(duì)預(yù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。

綜上，血清IL-1β、IL-10、IFN-γ在乳腺腫瘤定性診斷中具有重要價(jià)值，與乳腺癌臨床分期、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，且可用于預(yù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)。建議臨床在乳腺腫瘤定性診斷及乳腺癌預(yù)后評(píng)價(jià)中可進(jìn)行上述指標(biāo)檢測(cè)，為臨床診治提供有力依據(jù)。