重癥COPD患者IL-33/ST2比值與血氣指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)程度的相關(guān)性分析

尹晶 陳文濤 郁毅剛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床最多見的肺部慢性炎癥性疾病，其在吸煙人群中的患病率已達(dá)50%以上，是全球致殘及致死率較高的疾病之一[1-2]。重癥COPD患者多伴有不同程度呼吸衰竭，需采取積極有效的救治手段以提高患者的存活率，故尋找簡便、準(zhǔn)確、可重復(fù)的病情評估指標(biāo)對此類患者的治療及最終結(jié)局優(yōu)化等具有重要意義。白介素33（Interleukin-33，IL-33）是白介素-1家族的成員，生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）是IL-33 的一種受體，基礎(chǔ)研究[3-4]發(fā)現(xiàn)IL-33 可通過ST2 激活單核巨噬細(xì)胞并擴大炎癥反應(yīng)，且ST2 可能發(fā)揮更直接的作用。目前關(guān)于IL-33/ST2比值對COPD患者的病情評估價值研究涉及不多，文中以此為切入點探討本院重癥COPD患者的血清IL-33/ST2比值及其與病情相關(guān)指標(biāo)水平的內(nèi)在聯(lián)系，旨在為COPD患者的病情評估、治療指導(dǎo)、結(jié)局預(yù)測等提供新手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2019年5月間在本院ICU接受治療的重癥COPD患者90例作為重癥COPD組，取同期在本院進(jìn)行體檢的健康志愿者100例作為正常對照組，年齡18～80周歲、各項檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)、所有參與實驗者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[5]中對重癥COPD的定義，此次因COPD 急性加重入院；②入院前動脈血氣分析提示呼吸衰竭；③患者年齡18～80周歲；④本人或直系親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并哮喘、塵肺、肺癌等其他呼吸系統(tǒng)疾患；②合并腎炎等活動性感染；③長期糖皮質(zhì)激素服用史；④既往上氣道或者肺部手術(shù)史。兩組資料中重癥COPD組中男性49例、女性41例，年齡48～79（64.27±11.53）周歲，體質(zhì)指數(shù)（23.19±3.20）kg/m2；正常對照組中男性54例、女性46例，年齡46～78（64.10±10.96）周歲，體質(zhì)指數(shù)（23.09±3.14）kg/m2。兩組間上述基礎(chǔ)資料的分布情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。實驗經(jīng)本院倫理委員會商討后獲批。

1.2 IL-33/ST2比值測定

入組即刻（重癥COPD患者尚未開始針對性治療），留取兩組研究對象的外周靜脈血標(biāo)本3.0～5.0 mL，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測其中IL-33、ST2 的水平，計算IL-33/ST2比值。根據(jù)重癥COPD組患者IL-33/ST2比值中位數(shù)，將該組患者分為高IL-33/ST2比值組、低IL-33/ST2比值組各45例。

1.3 血氣指標(biāo)

入組即刻，留取各組研究對象的橈動脈血標(biāo)本2.0 mL 左右，使用德國拜耳BJB36Rapidlab248血氣分析儀測定血氣指標(biāo)，包括氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、PH。

1.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)

血清標(biāo)本同1.2，采用放射免疫法檢測其中氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗。多組間比較采用方差分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IL-33/ST2比值

重癥COPD組患者血清IL-33、ST2 的水平高于正常對照組，IL-33/ST2比值低于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）見表1。

表1 兩組研究對象的IL-33/ST2比值比較（±s）Table1 Comparison of IL-33/ST2 ratios between the 2 groups of subjects（±s）

表1 兩組研究對象的IL-33/ST2比值比較（±s）Table1 Comparison of IL-33/ST2 ratios between the 2 groups of subjects（±s）

組別重癥COPD組正常對照組t 值P 值n 90 100 IL-33（pg/mL）328.45±59.77 145.39±17.22 29.313 0.000 ST2（pg/mL）4.61±0.73 0.94±0.11 49.666 0.000 IL-33/ST2比值71.25±9.64 154.67±21.88 33.366 0.000

2.2 動脈血氣指標(biāo)

高IL-33/ST2比值組、低IL-33/ST2比值患者的PaO2、PH 水平均低于正常對照組，PaCO2水平高于正常對照組；低IL-33/ST2比值患者PaO2、PH 水平進(jìn)一步低于高IL-33/ST2比值組，PaCO2水平進(jìn)一步高于高IL-33/ST2比值組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組研究對象的動脈血氣指標(biāo)水平比較（±s）Table2 Comparison of arterial blood gas index levels of subjects in 3 group（±s）

表2 3組研究對象的動脈血氣指標(biāo)水平比較（±s）Table2 Comparison of arterial blood gas index levels of subjects in 3 group（±s）

組別低IL-33/ST2比值組高IL-33/ST2比值組正常對照組F 值P 值n 45 45 100 PaO2（mmHg）45.37±6.02 53.21±5.88 99.02±0.71 3501＜0.01 PaCO2（mmHg）62.34±7.22 54.21±6.09 39.77±4.12 295.3＜0.01 PH 7.10±0.23 7.26±0.21 7.39±0.09 49.15＜0.01

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)

高IL-33/ST2比值組、低IL-33/ST2比值患者血清中SOD、CAT 的水平低于正常對照組，ROS、MDA的水平高于正常對照組；差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組研究對象的氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s）Table3 Comparison of the levels of oxidative stress indicators of subjects in 3 group（±s）

表3 3組研究對象的氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s）Table3 Comparison of the levels of oxidative stress indicators of subjects in 3 group（±s）

組別低IL-33/ST2比值組高IL-33/ST2比值組正常對照組F 值P 值n 45 45 100 SOD（U/mL）132.87±16.31 218.46±42.20 452.19±69.34 625.5＜0.01 CAT（μmol/L）5.26±0.62 10.20±1.71 22.76±4.30 532.3＜0.01 ROS（pg/mL）41.27±6.04 30.16±5.49 13.72±1.88 732.1＜0.01 MDA（nmol/mL）5.66±0.71 3.79±0.53 2.18±0.42 693.1＜0.01

2.4 重癥COPD患者血清IL-33/ST2比值與動脈血氣指標(biāo)中PaO2、PH 的水平相關(guān)性分析

重癥COPD患者血清IL-33/ST2比值與動脈血氣指標(biāo)中PaO2、PH 的水平呈正相關(guān)，與PaCO2的水平呈負(fù)相關(guān)；與氧化應(yīng)激指標(biāo)中SOD、CAT 的水平呈正相關(guān)，與ROS、MDA的水平呈負(fù)相關(guān)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 重癥COPD患者IL-33/ST2比值與血氣指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)程度的相關(guān)性Table4 Correlation of IL-33/ST2 ratio with blood gas index and degree of oxidative stress in patients with severe COPD

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是臨床上的常見病，難治病。在中國，COPD 的死亡率排在第三位，已被納入重大疾病慢性病管理系統(tǒng)。COPD患者存在明顯通氣及換氣功能異常，隨病情加劇患者PaO2水平逐步下降而PaCO2水平明顯上升[6-7]。重癥COPD患者存在不同程度呼吸衰竭并可致死亡，檢測其動脈血氣水平是判斷患者呼吸功能的簡便手段，與病情嚴(yán)重程度間具有良好的相關(guān)性[8-9]。同時COPD 由于各種致病因素可導(dǎo)致氧化產(chǎn)物合成增加以及抗氧物合成減少、消耗增加，引起氧化/抗氧化失衡并激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，與炎癥反應(yīng)協(xié)同導(dǎo)致COPD患者氣道及肺實質(zhì)損傷[10-11]。氧化應(yīng)激反應(yīng)對炎癥的促進(jìn)機制可能涉及以下幾點：①氧化產(chǎn)物減弱中性粒細(xì)胞的變形能力并使之在肺微循環(huán)中滯留、活化[12]；②氧化產(chǎn)物激活κB、AP=1 等，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)釋放并促進(jìn)中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)滯留[13]；③氧化產(chǎn)物促進(jìn)中性粒細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)并進(jìn)一步釋放活性氧及蛋白酶[14]。故COPD患者的血氣指標(biāo)與氧化應(yīng)激指標(biāo)會隨著疾病的發(fā)生與發(fā)展而出現(xiàn)改變。

IL-33 是高表達(dá)于氣管壁內(nèi)皮細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子之一，其在免疫調(diào)節(jié)、主動防御、炎癥過程中均扮演重要角色，主要通過ST2 調(diào)節(jié)機體生物效應(yīng)并激活NF-κB、MAPK 途徑[15-16]。有研究[17]指出IL-33 及其受體在呼吸道過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，但關(guān)于IL-33 及其受體ST2 的比值與具體呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重性的內(nèi)在聯(lián)系尚未有明確報道。本研究中重癥COPD患者血清IL-33、ST2 水平均較健康人群有了大幅提升，其中ST2 水平提升更顯著并最終出現(xiàn)IL-33/ST2比值下降。同時結(jié)果顯示，隨著IL-33/ST2比值下降，PaCO2水平，ROS 及MDA的水平在不斷的升高，而PaO2、PH 水平在不斷的降低，且相關(guān)性分析表明重癥COPD患者IL-33/ST2比值與PaO2、PH 的水平呈正相關(guān)，與PaCO2的水平呈負(fù)相關(guān)，可見IL-33/ST2比值與重癥COPD患者的血氣紊亂程度直接相關(guān)、可間接反映疾病嚴(yán)重程度。同時分析發(fā)現(xiàn)重癥COPD患者IL-33/ST2比值與SOD、CAT 的水平呈正相關(guān)，與ROS、MDA的水平呈負(fù)相關(guān)，說明IL-33/ST2比值與重癥COPD患者的氧化應(yīng)激程度相關(guān)。

綜上所述，可得出結(jié)論：重癥COPD患者血清IL-33/ST2比值異常降低，且具體比值與患者血氣異常程度、氧化應(yīng)激反應(yīng)程度直接相關(guān)，是反映患者具體病情的簡便、可靠指標(biāo)，可能在日后臨床病情轉(zhuǎn)歸、治療指導(dǎo)方面具有一定價值。