老年血液透析患者血清hs-CRP、Fetuin-A水平與心臟瓣膜鈣化和血管鈣化的關系

張曼 張京慧 溫小軍

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）指各種疾病引起的腎小球結構和功能損害，隨病情進展可造成水電解質和酸堿平衡紊亂，最終發展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）并可嚴重威脅患者生命安全[1]。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）可有效清除患者體內蓄積的代謝產物，對延長患者生存時間和改善生活質量具有積極作用[2]。近年來MHD 長期治療可能導致心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）發病率較高的問題逐漸引起臨床重視，文獻報道MHD患者透析效果、炎癥反應和營養代謝等因素也可能在CVD 發生過程中占有重要地位[3-4]。超敏-C反應蛋白（hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP）和胎球蛋白A（Fetuin-A）分別為機體炎癥反應和鈣磷代謝的重要標志物，可能在CVD 發病和進展過程中發揮重要作用[5-6]。本文主要分析老年MHD患者血清hs-CRP和Fetuin-A水平與心血管鈣化的關系，為明確MHD 合并CVD發病機制提高參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2019年3月于本院接受治療的老年MHD患者104例進行橫斷面研究，其中男性61例、女性43例，年齡65～92歲，平均（73.86±9.25）歲，MHD 時間6個月至13年，平均（5.17±1.38）年，其中慢性腎小球腎炎61例、糖尿病腎病18例、高血壓腎病13例、梗阻性腎病7例及慢性腎盂腎炎5例。納入標準：①均接受規律MHD 治療且時間≥6個月；②年齡≥65歲；③均完善相關檢查且臨床資料保存完整。排除標準：①合并嚴重感染或惡性腫瘤者；②伴CVD 病史并接受相關治療；③伴心臟瓣膜置或甲狀腺切除換者；④伴急性血管炎或肝臟病變；⑤伴吸煙或腎移植病史。本研究獲得患者以及家屬知情同意并經本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器和試劑

4008S 透析機（德國Fresenius）；AV600S 透析器（德國Fresenius）；碳酸鹽溶液（天津腎友達醫療設備技術有限公司）；SD800型超聲掃描儀（英國PHILIPS）及7.5MHz 配套探頭；R-500B型醫用X 射線機（美國GE）；AU5400型全自動生化分析儀（日本OLYMPUS）；hs-CRP和Fetuin-A 試劑盒（上海將來實業股份有限公司）；3K15 高速冷凍離心機（德國Sigma）；-80℃超低穩冰箱（美國Thermo）；移液器（百得Biohit）及吸頭和EP 管（美國Axygen）。

1.2.2 治療和檢測方法

所有入選患者均接受碳酸氫鹽透析，3次/周，每次4 h，血流量220～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，囑患者每日攝入蛋白量（1.0～1.2）g/kg。采用心臟彩超觀察心臟瓣膜鈣化（cardiac valve calcificat，CVC）發生情況，以發現1個及以上≥1 mm 的明亮回聲為診斷標準[7]，同時根據回聲特征對CVC 嚴重程度進行分級，按由輕到重分別計1～3 分[7]。采用X 線檢查對患者進行空腹狀態腹主動脈鈣化評分（abdominal aortic calcification score，AACS），掃描范圍為T12～L1至L4～L5椎間隙，根據Kauppila 評分標準[8]對L1～L4每個階段主動脈前壁和后壁分別進行鈣化程度評分，其中未見鈣化計0分；鈣化累及范圍＜1/3、1/3～2/3 及＞2/3 分別計1～3分，總分0～24分，AACS 評分≥1 分為血管鈣化（vascular calcification，VC），其中1～4 分為輕度鈣化；5～15 分為中度鈣化；＞15 分為重度鈣化。每位患者均由兩名經驗豐富的醫師采用盲法進行評估并取平均值。采集入選患者本周首次透析前空腹肘靜脈血5 mL，以4 000 r/min 離心10 min 后取血清-80℃保存備用，采用ELISA 法檢測血清hs-CRP和Fetuin-A水平，所有操作嚴格按照說明書要求完成。

1.2 統計學方法

應用SPSS 22.0 軟件分析，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，作ROC曲線分析hs-CRP和Fetuin-A 對老年MHD患者合并CVC和VC 診斷價值，采用Pearson 積差或Spearman 系數進行相關性檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清hs-CRP和Fetuin-A水平比較

104例老年MHD患者經心臟彩超確診為CVC者血清hs-CRP水平高于非CVC患者，Fetuin-A水平低于非CVC患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組血清hs-CRP和Fetuin-A水平比較[n（%），（±s）]Table1 Comparison of serum hs-CRP and Fetuin-A levels between 2 groups[n（%），（±s）]

表1 2組血清hs-CRP和Fetuin-A水平比較[n（%），（±s）]Table1 Comparison of serum hs-CRP and Fetuin-A levels between 2 groups[n（%），（±s）]

分組CVC組（n=104）非CVC組（n=104）t 值P 值占比率47（45.19）57（54.81）hs-CRP（mg/L）6.82±2.09 4.13±1.25 8.119＜0.001 Fetuin-A（g/L）0.31±0.09 0.42±0.13 4.910＜0.001

2.2 兩組血清hs-CRP和Fetuin-A水平比較

104例老年MHD患者AACS 評分為0～21分，平均（5.73±1.32）分，VC 患者血清hs-CRP水平高于非VC 患者，血清Fetuin-A水平低于非VC 患者，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 hs-CRP和Fetuin-A 對CVC和VC診斷價值分析

老年MHD患者血清hs-CRP、Fetuin-A水平及兩者聯合診斷CVC的AUC分別為0.847、0.715和0.874，診斷VC的AUC分別為0.895、0.840和0.951，見表3，圖1。

表2 兩組血清hs-CRP和Fetuin-A水平比較[n（%），（±s）]Table2 Comparison of serum hs-CRP and Fetuin-A levels between 2 group[n（%），（±s）]

表2 兩組血清hs-CRP和Fetuin-A水平比較[n（%），（±s）]Table2 Comparison of serum hs-CRP and Fetuin-A levels between 2 group[n（%），（±s）]

分組VC組非VC組t 值P 值占比率41（39.42）63（60.58）hs-CRP 7.34±1.98 4.26±1.07 10.271＜0.001 Fetuin-A 0.27±0.08 0.43±0.14 6.639＜0.001

表3 hs-CRP和Fetuin-A 對CVC和VC 診斷價值分析Table3 Analysis of diagnostic value of hs-CRP and Fetuin-A on CVC and VC

2.4 hs-CRP和Fetuin-A與CVC和VC嚴重程度的相關性分析

老年MHD患者血清hs-CRP水平與CVC（r=0.308）嚴重程度和AACS（r=0.347）評分均呈明顯正相關性（P＜0.05），Fetuin-A水平與CVC 嚴重程度（r=-0.291）和AACS 評分（r=-0.316）評分均呈明顯負相關性（P＜0.05）。

3 討論

我國慢性腎臟病患者數量現已高達1.2億，患病率約為10.8%，其中約30%可緩慢進展為ESRD，導致MHD 治療的應用大幅度增加，也對患者身心健康造成不利影響[9]。文獻報道慢性腎臟病患者CVD發生率較普通人群明顯升高，且接受MHD 治療的ESRD患者中約50%因此死亡，而心血管鈣化是導致CVD 發生的重要原因，故積極研究MHD患者心血管鈣化發生機制和危險因素具有重要意義[10]。

改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議分別采用腹部側位平片和心臟彩超獲取患者CVC和VC 發生情況，具有準確可靠和經濟簡便等優勢[7]。文獻報道MHD患者心血管不同部位發生鈣化的風險存在一定差異，CVC 發生率約為34.2%～73.1%，VC約為58%～79.8%，且CVC中通常以主動脈瓣鈣化更為常見[11]。本研究結果顯示老年MHD患者CVC和VC 均輕中度改變為主提示檢測MHD患者血清hs-CRP和Fetuin-A表達水平對CVC和VC診斷和病情評估可能具有重要參考價值。另ROC曲線分析結果顯示hs-CRP 靈敏度較高，而Fetuin-A 特異度更具優勢，兩者聯合檢測可進一步提升診斷價值。

Fetuin-A 是對鈣磷沉積具有強效抑制作用的負急性時相反應蛋白，主要由肝細胞合成并廣泛分布于各種細胞液中，可與高磷酸鈣等礦物質鹽結合并沉積與動脈粥樣花斑塊等病理組織[12]。Scialla等[13]報道顯示骨橋蛋白和Fetuin-A 可能參與VC 發生，是ESRD患者心血管死亡和全因死亡的重要危險因素。本研究結果顯示老年MHD 合并CVC 或VC 的患者血清hs-CRP水平明顯升高，Fetuin-A水平明顯降低，且二者與鈣化嚴重程度均存在明顯相關性，可見血清hs-CRP和Fetuin-A水平對評估MHD患者CVC 或VC 嚴重程度也具有一定參考價值。劉凌等[14]等報道顯示腎臟病5 期未透析患者Fetuin-A與hs-CRP 具有明顯負相關性，提示Fetuin-A 可能通過影響MHD患者機體炎癥狀態而導致VC 發生。張菲菲等[15]研究表明透析患者血清Fetuin-A水平與hs-CRP和心臟瓣膜鈣化數量呈明顯負相關性，證實血清Fetuin-A水平可作為評估CVC嚴重程度的有效指標，其中CVC 發病率稍低于本研究結果，可能與本研究樣為老年人群有關，提示年齡可能與MHD患者CVC 發生密切相關，但具體關系尚未明確。另外老年MHD患者CVC與VC常合并存在，本研究中由于數量偏小，本研究未給予深入分析，因此hs-CRP和Fetuin-A 對兩者同時發生的影響還有待后續更多研究進行探討證實。

綜上所述，老年MHD患者常合并CVC 或VC，其中hs-CRP和Fetuin-A 可能在鈣化發生和進展過程中發揮重要作用，且對CVC 或VC 診斷和嚴重程度評估均具有良好參考價值。