血清VEGF、pro-ADM水平與老年呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系

袁娟 白義春

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是指患者在氣管插管或者氣管切開后接受機(jī)械通氣呼吸支持，于48 h 之后或者拔管48 h 之內(nèi)，肺部所發(fā)生的感染，為醫(yī)院獲得性肺炎（Hospital acquired pneumonia，HAP）最主要類型之一[1]。由于臨床上廣泛運(yùn)用機(jī)械通氣作為一種呼吸支持治療方法，VAP 的發(fā)病率明顯上升。發(fā)生VAP 后，不但延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間，而且明顯增加患者的病死率，尤其對(duì)于老年人，其合并的多種基礎(chǔ)病及低下的免疫力，可導(dǎo)致其預(yù)后不佳[2]。因此，臨床上選擇合適的指標(biāo)早期評(píng)估VAP 嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后對(duì)降低VAP 老年患者的病死率有重要意義。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）作為血管通透因子中作用最強(qiáng)的一種，通過對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化，參與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生發(fā)展，從而促使肺部炎性反應(yīng)[3]。相關(guān)研究[4]顯示急性肺損傷中可出現(xiàn)血清VEGF 含量明顯升高。前腎上腺髓質(zhì)素（Pro-adrenomedullin，pro-ADM）屬于一種可對(duì)感染預(yù)測(cè)的新型炎癥指標(biāo)[5]，血清里含量的高低和感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6]。本次研究通過回顧分析本院VAP 老年患者中血清VEGF 含量與pro-ADM 含量的相關(guān)性和變化情況，對(duì)兩者在老年VAP 患者中病情嚴(yán)重度及其臨床預(yù)后的評(píng)估運(yùn)用價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月至2018年7月本院重癥監(jiān)護(hù)室實(shí)施機(jī)械通氣＞2天的410例老年患者當(dāng)作研究對(duì)象。患者的入院年齡在60～84歲，其平均年齡為（71.1±8.3）歲，男240例、女170例。按其是否出現(xiàn)VAP 分成兩組：VAP組（76例）、非VAP組（334例）；按急性生理和慢性的健康狀況進(jìn)行評(píng)分APACHEⅡ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）評(píng)分，分成3組：低危組 評(píng)分＜10 分（26例）、中危組10＜評(píng)分＜20 分（30例）、高危組 評(píng)分＞20 分（20例）；按住院28天之內(nèi)的臨床轉(zhuǎn)歸分成兩組：存活組（57例）、死亡組（19例）。各組間在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病和機(jī)械通氣的時(shí)間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本次研究經(jīng)本院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2013年的指南制定VAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：呼吸機(jī)的使用時(shí)間≥2天后且以下選項(xiàng)＞2項(xiàng)：①患者出現(xiàn)發(fā)熱：體溫＞38℃；②肺部聽診聞及濕啰音，且呼吸道分泌大量的膿性物質(zhì)；③外周血象示白細(xì)胞＜4.0×109/L 或＞10.0×109/L；④胸部X片示肺部進(jìn)展性或新發(fā)的浸潤(rùn)陰影；⑤于呼吸道的分泌物新培養(yǎng)出病原菌。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①機(jī)械通氣前伴肺部感染者；②無法耐受機(jī)械通氣，終止治療者；③合并免疫疾病及惡性腫瘤者。

1.2 方法

①記錄患者的臨床資料：對(duì)所有患者均氣管插管并予機(jī)械通氣，除此之外予祛痰、營(yíng)養(yǎng)支持及補(bǔ)液等治療。對(duì)各組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、血常規(guī)、機(jī)械通氣的時(shí)間及天數(shù)等資料均詳細(xì)記錄。同時(shí)通過急性生理和慢性的健康狀況對(duì)患者病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。②血清VEGF、pro-ADM 測(cè)定：確診VAP 后采集患者空腹肘靜脈血3.0 mL，以1 500 r/min 的速度離心5 min，分離血清之后于-80.0℃冰箱中保存?zhèn)溆茫扇‰p抗體夾心的ELISA 法測(cè)定VEGF、pro-ADM 含量，試劑盒購自華美生物科技公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，兩組間的比較使用t檢驗(yàn)，多組間的比較使用單因素的方差分析進(jìn)行；比較組間的計(jì)數(shù)資料用χ2，采取Pearson 相關(guān)的分析法進(jìn)行相關(guān)分析，用Graphpad 軟件制作ROC曲線，并計(jì)算曲線下的面積和最佳的工作點(diǎn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床指標(biāo)相比

VAP組 血清VEGF、pro-ADM水平及APACHEⅡ評(píng)分均明顯高于非VAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；VAP組病死率明顯高于非VAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組間臨床指標(biāo)比較[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical indexes between 2 groups[n（%），（±s）]

表1 兩組間臨床指標(biāo)比較[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical indexes between 2 groups[n（%），（±s）]

組別VAP組非VAP組t/χ2值P 值n 76 334--VEGF（pg/mL）150.10±75.03 110.60±44.45 4.417 0.000 APACHEⅡ(分)17.2±4.6 11.3±3.8 10.403 0.000 Pro-ADM（nmol/L）4.19±1.73 3.20±1.38 4.663 0.000病死率18（25.0）54（16.2）4.617 0.032

2.2 VAP組輕中重度組間的血清VEGF、pro-ADM水平比較

3組間血清的VEGF、pro-ADM水平及病死率，從低危組、中危組至高危組的血清VEGF、pro-ADM 含量依次升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度VAP組間臨床指標(biāo)比較[n（%），（±s）]Table2 Comparison of clinical indexes among groups with different severity of VAP[n（%），（±s）]

表2 不同嚴(yán)重程度VAP組間臨床指標(biāo)比較[n（%），（±s）]Table2 Comparison of clinical indexes among groups with different severity of VAP[n（%），（±s）]

組別低危組中危組高危組F 值P 值n 26 30 20--VEGF（pg/mL）150.2±44.38 181.1±42.56 220.3±43.23 14.771＜0.001 APACHEⅡ(分)7.8±1.8 14.1±3.1 23.3±3.0 187.034＜0.001 Pro-ADM（nmol/L）4.08±1.77 4.52±1.87 6.16±1.88 7.809 0.001病死率2（11.1）7（38.9）9（50.0）8.708 0.013

2.3 VAP組不同預(yù)后組的血清VEGF、pro-ADM水平比較

死亡組的血清VEGF、pro-ADM 含量較存活組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同預(yù)后VAP組間臨床指標(biāo)比較[n，（±s）]Table3 Comparison of clinical indexes between groups with different prognosis of VAP[n，（±s）]

表3 不同預(yù)后VAP組間臨床指標(biāo)比較[n，（±s）]Table3 Comparison of clinical indexes between groups with different prognosis of VAP[n，（±s）]

組別存活組死亡組t 值P 值n 57 19--VEGF（pg/mL）179.2±40.35 240.5±39.36 5.769 0.000 Pro-ADM（nmol/L）4.58±1.79 6.42±1.67 3.943 0.000

2.4 血清VEGF 含量和pro-ADM 含量ROC曲線分析

VAP組中ROC曲線分析，血清VEGF 曲線下面積下，最佳工作點(diǎn)（Optimal operating point，OOP）：130.8 pg/mL，VAP 患者的pro-ADM ACU下，最佳工作點(diǎn)：3.12 nmol/L。見表4、表5、圖1。

表4 血清VEGF 含量與pro-ADM 含量ROC曲線的AUCTable4 AUC OF ROC curve of serum VEGF and pro-ADM levels

表5 血清VEGF 含量與pro-ADM 含量的OOPTable5 OOP of serum VEGF and pro-ADM levels

圖1 血清VEGF與pro-ADM 的ROC曲線Figure1 ROC curve of Serum Vegf and pro-ADM

2.5 血清VEGF 含量和pro-ADM 含量相關(guān)分析

在VAP組中，患者的血清VEGF 含量與pro-ADM 含量呈正相關(guān)（r=0.864，P=0.000）。

3 討論

VAP 是患者行機(jī)械通氣治療中最常見的一種感染性疾病，尤其是重癥監(jiān)護(hù)室，發(fā)病率明顯升高，對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重威脅[8]。盡管臨床上在診斷及治療VAP 獲得較大進(jìn)展，但是病死率仍然高至14%～40%，尤其是老年和多重耐藥的患者，病死率更是高達(dá)60%[9]。目前臨床上對(duì)于診斷VAP有較大爭(zhēng)議，活檢組織并培養(yǎng)雖作為“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷肺炎，但限于是一種有創(chuàng)檢查且取材困難，同時(shí)也不利于初始經(jīng)驗(yàn)用藥[10]。目前，在臨床上常采用降鈣素原、C反應(yīng)蛋白判斷感染[11]，但降鈣素原盡管和肺部感染有關(guān)，卻僅局限在細(xì)菌的感染，對(duì)于真菌和病毒的感染診斷有限；C反應(yīng)蛋白診斷感染性的疾病特異性低，非感染性的疾病也常常升高[12]。因此，選擇強(qiáng)力有的指標(biāo)檢測(cè)VAP 發(fā)生并且評(píng)估預(yù)后刻不容緩。

VEGF 是2條24 kD 的單鏈通過二硫鍵連接而成的二聚體，屬于一種高度保守糖蛋白，包含了VEGF145、VEGF121、VEGF185、VEGF206、VEGF165等至少有5種亞型。它可促使內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、移位和血管滲漏，從而增加血管的通透性，是至今發(fā)現(xiàn)血管通透性因子中效應(yīng)最強(qiáng)的一種[13-14]。相關(guān)研究[15]發(fā)現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的模型里出現(xiàn)血清VEGF 含量升高，與此同時(shí)肺泡的毛細(xì)血管也出現(xiàn)通透性升高。研究表明，VAP 患者肺部感染嚴(yán)重度可特異反映患者病情和預(yù)后情況。

腎上腺髓質(zhì)素有抗菌、擴(kuò)張血管、利鈉利尿及降低血壓等多種作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)體自穩(wěn)態(tài)的作用[16]。但其降解迅速，而前腎上腺髓質(zhì)素為腎上腺髓質(zhì)素前體物質(zhì)，其穩(wěn)定性高、半衰期長(zhǎng)且測(cè)定簡(jiǎn)便，可直接反映腎上腺髓質(zhì)素活性肽的水平。目前，在多種感染疾病中，臨床上常選擇測(cè)定血清pro-ADM 的含量，研究顯示pro-ADM 在診斷及評(píng)估膿毒癥、肺部感染等疾病預(yù)后有較高實(shí)用價(jià)值[17]。此次結(jié)果顯示，與非VAP組比較，VAP組患者的血清pro-ADM 含量明顯升高，且其病情越重，pro-ADM 的含量升高越明顯，表示pro-ADM 也可有效反應(yīng)患者病情的嚴(yán)重度。同時(shí)觀察pro-ADM與VAP 患者的臨床預(yù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)在VAP 患者死亡組的血清pro-ADM 的含量較存活組明顯升高，說明其在預(yù)后不佳的診斷時(shí)有較高準(zhǔn)確性。研究表明，VAP 患者肺部感染嚴(yán)重度可特異反映患者病情和預(yù)后情況。

綜上所述，在老年呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者中聯(lián)合檢測(cè)血清VEGF和pro-ADM 的含量可有效其病情的嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后，可為老年VAP 患者個(gè)體化的治療進(jìn)一步提供臨床參考。但本次研究尚存一定局限性：①部分患者原發(fā)基礎(chǔ)疾病較重，有可能對(duì)其療效和預(yù)后產(chǎn)生影響；②此次研究刪除入住ICU 時(shí)就有感染以及入住ICU 之后并發(fā)其他感染的病患，對(duì)于這類患者，此次研究對(duì)VAP 則不能起到預(yù)測(cè)作用；③本次研究是單中心的研究，針對(duì)實(shí)驗(yàn)所得的截?cái)嘀档认嚓P(guān)指標(biāo)尚需大樣本、多中心的研究證實(shí)。