腦鈉肽在糖尿病腎病蛋白尿不同階段的變化

高 琳，黎 娟，吳孟水，譚 靜

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心臟神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由左心室肌細(xì)胞合成和分泌，具有促進(jìn)排鈉、排尿，舒張血管功能，且能抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，有抗心肌重塑作用。目前臨床上常用于慢性心功能不全的篩查，及評(píng)估心梗后的左心收縮功能[1]。糖尿病造成的腎臟損害是腎衰竭的常見原因，是糖尿病防治領(lǐng)域的重點(diǎn)。但糖尿病腎病通常在Ⅳ期患者中才會(huì)檢測(cè)出尿素氮和肌酐的升高，蛋白尿臨床最早發(fā)現(xiàn)通常也在Ⅲ期，用這些指標(biāo)評(píng)估腎臟功能均偏晚，且蛋白尿和血肌酐還受飲食、運(yùn)動(dòng)等因素影響。目前有較多的研究表明BNP不僅在心衰的患者中升高，在腎功能受損的患者中也有明顯升高，甚至在早期糖尿病腎病患者中有所升高[2]。BNP能否成為一個(gè)篩查早期糖尿腎病及預(yù)測(cè)治療效果的敏感指標(biāo)需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月—2018年6月武警安徽總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的糖尿病住院患者214例，其中男112例，女102例。患者符合以下條件：①糖尿病的診斷符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。②排除合并慢性心功能不全、近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，且患者無(wú)糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥，無(wú)尿路感染及血尿。③近期未服用腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥及其受體阻斷藥和利尿藥。④本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批，所有患者簽署知情同意書。將214例患者留取晨尿，測(cè)定尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）值，根據(jù)ACR值進(jìn)行分組，其中正常白蛋白尿組（ACR≤3.0 mg/mmol）92例；微量白蛋白尿組（3.0 mg/mmol＜ACR＜35 mg/mmol）74例；臨床白蛋白尿組（ACR≥35 mg/mmol）48例。給微量白蛋白尿組和臨床白蛋白尿組（共122例）患者進(jìn)行治療。

1.2 治療方案 降糖：微量白蛋白尿組采用胰島素、口服降糖藥，或兩者合用。臨床白蛋白尿組主要以胰島素控制血糖。降壓（高血壓者）：優(yōu)先選擇腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥及其受體阻斷劑藥、鈣離子拮抗劑藥。抗氧化：硫辛酸等。改善微循環(huán)：前列地爾等。減少尿蛋白：腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥及其受體阻斷劑藥。中成藥護(hù)腎等治療2周后，復(fù)查ACR、BNP、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、肌酐（creatinine，Cr）。

1.3 檢測(cè)方法 BNP測(cè)定：清晨空腹臥位采血2 ml，離心取血清，采用LTRIC-600型時(shí)間分辨熒光免疫分析儀（光景生物科技有限公司，中國(guó)），原廠提供的試劑盒，檢測(cè)15 min。ACR測(cè)定：留取患者清晨起床后，進(jìn)早餐前未做其他運(yùn)動(dòng)時(shí)排泄的尿標(biāo)本10 ml，采用Afinion檢測(cè)儀（Axis-Shield公司，挪威）即時(shí)檢測(cè)，試劑為原廠提供。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）測(cè)定：采用DCAVantage檢測(cè)儀（西門子公司，日本），放射免疫分析法。FPG、Cr采用生化儀檢測(cè)（羅氏公司，瑞士）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示。3組間比較在滿足正態(tài)分布情況下采用單因素方差分析，2組間比較用LSD檢驗(yàn)；用非參數(shù)檢驗(yàn)非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，2組間比較用M-W檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果顯示，臨床白蛋白尿組的BNP和Cr顯著高于微量白蛋白尿組和正常白蛋白尿組；微量白蛋白尿組BNP與正常白蛋白尿組比較也升高；而臨床白蛋白尿組的FPG和HbA1c與微量白蛋白尿組和正常白蛋白尿組比較下降（表1）。微量白蛋白尿和臨床白蛋白尿的122例患者治療2周后復(fù)查，BNP也有明顯降低（表2）。

表1 3組糖尿病患者的一般資料及ACR、生化指標(biāo)、BNP比較

3 討論

預(yù)測(cè)糖尿病腎病臨床常用的檢測(cè)方法是腎小球?yàn)V過(guò)率、尿白蛋白排泄率、ACR。腎活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，因其有創(chuàng)性和可接受性差，更多的用于與其他腎病的鑒別診斷。而腎小球?yàn)V過(guò)率、尿白蛋白排泄率、ACR因受到其敏感性和特異性的限制也不能很好的預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病。目前一些學(xué)者關(guān)注血漿或尿液中的生物標(biāo)志物如足細(xì)胞標(biāo)記蛋白，Wilms，Tumor-1，胱抑素C，尿微小RNA等預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病，尚處于研究階段[4]。有學(xué)者通過(guò)計(jì)算機(jī)構(gòu)建多種風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病，也未得到廣泛認(rèn)可推廣[5]。糖尿病腎病是糖尿病常見且嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，是終末期腎病的主要原因之一。糖尿病腎病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[6]。如何早期預(yù)測(cè)糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)并及早給予干預(yù)具有重要意義。目前一些研究已證實(shí)糖尿病患者的血漿BNP水平與腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系[7]。血漿BNP水平與糖尿病腎病的疾病進(jìn)展及死亡相關(guān)，對(duì)疾病預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用[8]。

表2 微量白蛋白尿組和臨床白蛋白尿的患者治療前后的比較

BNP臨床上多用于心力衰竭的診斷檢測(cè)指標(biāo)，其固有的病理生理作用如促進(jìn)排鈉、排尿，舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生等在腎臟等疾病的診斷和治療中也有著一定的應(yīng)用前景。本次研究用ACR值對(duì)糖尿病腎病患者進(jìn)行分組，研究其與BNP的關(guān)系。ACR留取晨尿操作簡(jiǎn)單方便，且與24 h尿微量白蛋白符合度高。自2002年起，ACR已被美國(guó)腎臟病基金會(huì)推薦使用替代24 h尿液收集，來(lái)估算尿微量白蛋白排泄量，評(píng)價(jià)腎臟損害的程度。本研究發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病患者尿蛋白量的增多，BNP升高，與Seki等[8]研究結(jié)果一致。

王青等[9]也發(fā)現(xiàn)糖尿病伴腎衰患者BNP明顯高于糖尿病腎功能正常者。Peng等[10]證實(shí)糖尿病合并蛋白尿者比非蛋白尿者的BNP水平更高。這些研究均排除了對(duì)BNP有影響的心功能不全患者，本研究與這些研究相符。糖尿病腎病腎臟功能受損引起B(yǎng)NP升高，分析可能的機(jī)制：①報(bào)道正常蛋白尿和微量白蛋白尿的糖尿病患者，其血管容量擴(kuò)張無(wú)顯著差異。BNP升高可能與腎小管中尿鈉肽受體（NPR-A）下調(diào)有關(guān)。而BNP生理活性主要是通過(guò)和NPR-A受體聯(lián)結(jié)的鳥苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)起作用的。因BNP生理活性下降，心室肌需分泌更多BNP滿足機(jī)體需要。②腎臟分泌一種中性內(nèi)肽酶，幫助BNP的降解。腎損傷患者，中性內(nèi)肽酶分泌下降且活性降低，BNP的降解隨之下降。③BNP與心鈉素均為利尿鈉肽素，有相似的分子結(jié)構(gòu)，且都與同一受體結(jié)合，具有相似的生物學(xué)效應(yīng)。有報(bào)道，糖尿病的血管病變?cè)斐闪艘欢ǖ难芙Y(jié)構(gòu)改變，使血管舒張壓對(duì)心鈉素的反應(yīng)降低，對(duì)BNP的反應(yīng)也降低，也造成了BNP的生理活性下降，使得心室肌需分泌更多BNP。而升高的BNP水平也會(huì)對(duì)糖尿病患者的腎功能產(chǎn)生影響。有報(bào)道糖尿病患者輸注利鈉肽可引起蛋白尿，拮抗利鈉肽受體可防止腎損傷，推測(cè)升高的BNP可誘導(dǎo)腎小球超濾過(guò)而損傷腎功能加速糖尿病腎病的進(jìn)展，尤其在微量白蛋白尿期[11]。因?yàn)锽NP與心鈉素一樣，對(duì)腎入球小動(dòng)脈有舒張作用，而對(duì)出球小動(dòng)脈起收縮作用，共同導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓升高，產(chǎn)生腎小球超濾過(guò)，使得尿蛋白排泄進(jìn)一步增加[12]。以上可見檢測(cè)血BNP水平可能是評(píng)估糖尿病腎臟并發(fā)癥的重要輔助工具。

也有較多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組BNP水平顯著高于非糖尿病組，也觀察了BNP在慢性心衰合并糖尿病患者中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在心衰評(píng)分相近的情況下較非糖尿病者BNP水平明顯更高，故作者認(rèn)為在評(píng)價(jià)心衰時(shí)應(yīng)考慮糖尿病和血糖值[10]。本研究糖尿病腎病患者治療前后隨血糖水平的改善BNP改善也支持上述觀點(diǎn)。糖尿病患者的BNP水平升高，潛在的機(jī)制不清楚。可能涉及BNP形成的增加和降解的減少。推測(cè)高血糖所致的高滲狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞脫水和血容量增加，這些變化都可能增加心室的張力，從而提高BNP的水平[13]。此外，糖尿病患者多伴隨冠狀動(dòng)脈病變引起的心肌缺血、缺氧、壞死、纖維化也可增加心室壁張力，促進(jìn)BNP的分泌[14]。本次研究未設(shè)非糖尿病對(duì)照組，此點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。本研究也發(fā)現(xiàn)，有臨床蛋白尿的患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平與其他2組比較沒有上升，分析可能糖尿病腎病偏晚期的患者會(huì)更加頻繁的就醫(yī)而更加重視自身血糖的監(jiān)測(cè)和控制。而且這部分患者很多因腎功能的損害已由口服藥控制血糖改為胰島素降糖，使血糖有了更好地改善。

一項(xiàng)日本的研究顯示，BNP較基線水平降低，在糖尿病腎病患者可能提示蛋白尿的緩解，是糖尿病腎病緩解的預(yù)測(cè)因子[15]。本次研究證實(shí)，蛋白尿升高的糖尿病患者治療后隨尿蛋白不同程度的緩解與BNP下降是同步的，支持上述觀點(diǎn)。故BNP不僅是預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病的一個(gè)標(biāo)志，還能否成為預(yù)測(cè)糖尿病腎病治療效果的敏感指標(biāo)需進(jìn)一步驗(yàn)證。