前庭性偏頭痛相關基因的研究進展

馮慧敏，金占國，劉紅巾

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是一種良性前庭功能性疾病，以發作性自發性眩暈為主要前庭癥狀形式，伴有反復發作的搏動性頭痛、畏聲和畏光，有時伴有視覺先兆等癥狀。VM反復發作，每次持續數分鐘到數小時，很少超過72 h。20世紀末，首次提出“前庭性偏頭痛”這一術語[1]；21世紀初期，國際頭痛學會和Bárány協會共同制定并發表了“前庭性偏頭痛”的概念及診斷標準[2]。在“前庭性偏頭痛”這一概念未明確提出時，眾多學者將偏頭痛、眩暈和其它伴隨癥狀隨機組合來定義該疾病及相關疾病，這些術語包括家族性偏癱性偏頭痛（familial hemiplegic migraine，FHM）、發作性共濟失調（episodic ataxia，EA）、良性復發性眩暈（benign recurrent vertigo，BRV）、偏頭痛相關性眩暈（migraine-associated vertigo，MAV）和偏頭痛性眩暈（migrainous Vertigo，MV）等[3-5]。

一般人群VM的流行病學顯示，人群患病率為1%～2.7%[6-8]，年患病率為 0.89%～11.4%[7-8]，女性患者占64.1%[8]。社區40～54歲老年女性患病率為30.3%，VM年患病率為5%[9]。偏頭痛一般患病率為10.3%～21%[10-11]，歐洲患病率為20.4%，非洲為16.2%，亞洲為9.2%，這種分布差異表明偏頭痛的遺傳易感性與種族相關[12]。家族性偏頭痛的遺傳分析表明偏頭痛為多基因遺傳[13-15]，家族性VM在一般人群中占33.3%[16]，VM 具有遺傳異質性和復雜性[17]。筆者通過回顧近往年相關文獻，對VM的相關基因、染色體相關區域和位點以及其他候選基因的研究現狀予以綜述。

1 離子通道相關的候選基因

1.1 CACNA1A基因 FHM是一種常染色體顯性遺傳的先兆性偏頭痛，與發作性輕癱和小腦萎縮相關；發作性共濟失調2型（episodic ataxia-2，EA-2）是另一種常染色體大腦疾病，以小腦共濟失調的乙酰唑胺反應、偏頭痛樣癥狀、發作性眼震和小腦萎縮為特點[3]。早在1995年，May等[18]在染色體19p13上定位了FHM相關基因，但是具體位點并未明確。隨后，Ophoff等[3]觀察研究了FHM和EA-2家系，發現偏頭痛是一種常見的神經性疾病，以反復發作的局部頭痛為特點，伴有嘔吐、畏聲和畏光以及精神萎靡。

FHM和EA-2的相關基因位點定位于染色體19p13上，與P/Q 型電壓門控Ca2+通道α型亞基基因（CACNAlA 基因）高度相關。CACNAlA基因為300 kb，含有1個開放閱讀框，包含47個長度不等的外顯子，編碼神經元電壓門控Ca2+通道Cav2.1上的孔道蛋白形成α1A亞基，是腦特異性 P/Q型Ca2+通道的關鍵亞單位，具有離子通道功能，主要表達于小腦和腦干神經元及神經肌肉接頭的突觸前膜，通過與其他受體、調控蛋白及神經遞質相互作用發揮調控功能[19]。CACNAlA基因是關于FHM和EA-2的最佳候選基因，也是FHM第一個明確的基因，約50%FHM患者存在CACNAlA基因突變，且伴小腦癥狀的FHM家系與CACNAlA基因密切相關。

1.2 ATPlA2基因 De Fusco等[20]將2個FHM-2家系與200名健康者作對照研究，發現FHM2相關基因位于肌鈣蛋白1基因（CASQI基因）中D1S2635和1個SNP間約0.9 Mb的關鍵區域。該區域中，Na+/K+ATP酶α2型亞基基因（ATP1A2基因）具有2個點突變（T2395→C 和 T2763→C），家系1中的亮氨酸替代轉化為脯氨酸（L764P），家系2中的色氨酸替代轉化為精氨酸（W887R），但200名健康對照的染色體中無錯義突變。

利用野生型ATP1A2 cDNA結構抗G毒毛旋花苷的特性驗證發現，轉染ATP1A2 基因突變亞型（表達全長L764P和W887R突變蛋白）并不導致細胞形態或生長速度發生變化，而直接轉染的L764P（pA2ua - P764）和W887R（pA2ua - R887），轉染細胞則失去抗G毒毛旋花苷的能力。結合Leu764和Trp887在無親緣關系物種中的完全保守性，L764P和W887R為喪失功能的突變，ATP1A2基因突變與FHM-2發病機制相關。FHM2基因相關的2個等位基因由于ATP1A2基因單倍劑量不足導致α2 型亞基功能喪失，與Na+/Ca2+交換協同導致FHM，主要表現為：神經元和膠質細胞清除K+的功能受損，胞外K+增加導致廣泛的皮質去極化；胞內Na+增加，促進胞內Ca2+增加。

1.3 其他離子通道基因 有學者發現EA與染色體12p上編碼電壓門控K+通道的KCNA1基因相關，KCNA1基因突變使第1355核苷酸的胞嘧啶替換為腺嘌呤，最終導致編碼的酪氨酸替換為絲氨酸[21]。有報道表明電壓門控Na+通道α亞基基因（SCN1A基因）和Ca2+通道β4亞基基因（CACNB4基因）通過改變內淋巴液中的離子濃度影響前庭感覺上皮毛細胞的去極化、前庭系統神經遞質的釋放和神經元離子的流入，從而引起皮層擴布抑制增加VM疾病易感性[22-23]。Escayg等[24]研究發現CACNB4基因定位于染色體2q22-23上，其中 C104F的錯義突變與EA具有一定的相關性。還有研究表明CACNB4基因調節上述P/Q 型電壓門控Ca2+通道α型亞基基因（CACNAlA基因）的物理特性[25]。推斷CACNB4基因與VM具有一定的相關性，但是仍需深入研究。

2 受體相關的候選基因

2.1 孕酮受體（PGR）基因相關區域 Lee等[5]基于女性MAV患病率明顯高于男性的事實依據，著重研究性激素相關基因與MAV的相關性。將孕酮受體（PGR）基因和雌激素受體（ESR1）基因作為候選基因發現PGR基因上存在1個SNP（rs1042838）對應T等位基因，ESR基因上存在2個SNP（rs2228480和rs1801132）分別對應A和G等位基因。經統計學分析，PGR基因rs1042838對應的T等位基因與MAV具有顯著的相關性，且攜帶T等位基因者患MAV的風險是非攜帶者的2倍；而ESR1基因突變差異無統計學意義。T等位基因定位于PGR基因的第4外顯子，編碼受體的鉸鏈區域，通過穩定受體、增加半衰期和轉錄活性，使孕激素的降解速度減慢，從而導致攜帶T等位基因者的大腦活性調節時間較正常人延長，以至發生偏頭痛或眩暈等癥狀。

2.2 其他受體相關基因 有證據表明5-HT通過影響內耳血漿外滲，與VM具有一定相關性[26]。一些關于VM疾病的診治管理研究顯示5-HT受體激動藥通過收縮腦外與顱內血管，抑制三叉神經疼痛通路中神經肽的釋放和傳遞以及減少前庭神經核中降鈣素基因相關肽（calcitonin gene relate peptide，CGRP）的水平，從而緩解VM的癥狀[27-28]。但是，至今鮮少發現5-HT及其受體相關基因的研究表明它們與VM發病機制之間存在聯系，所以這一理論尚待驗證。

3 染色體相關區域及位點

3.1 染色體5q35相關位點 2009年，Bahmad等[29]收集了1個MV四代家系中所有家系成員的耳神經科診斷結果、病史信息、聽力和前庭檢查結果及影像學資料，發現其中10名MV家系成員在35歲之前發病，且偏頭痛發病時間較眩暈早15～20年。經過12年隨訪調查發現所有患病家系成員均在年輕時（平均年齡為12歲）出現先兆性偏頭痛，而前庭癥狀發生較晚，一般在40～50歲（平均年齡為42.24歲）。經縱向聽力檢查，患病家系成員表現的高頻感音神經性聽力損失與老年性聾一致，無低頻或波動性聽力損失，且前庭檢查結果和影像學資料無異常提示。

遺傳學分析6例患病成員與15名未患病成員，發現染色體5q35上rs244895和D5S2073位點之間的12.0 Mb間隔中包含致病基因。染色體5q35上的12.0 Mb間隔至少存在150個編碼基因，根據MV的病理生理機制選擇性針對一些候選基因進行突變檢測，其中包括Kv通道相互作用蛋白1（KCNMB1）、大電導鈣激活鉀通道蛋白1（KCNIP1）、H+轉運ATP酶溶酶體蛋白（ATP6V0E）、溶質載體蛋白家族（SLC34A1）、γ-氨基丁酸受體蛋白（GABRP）、多巴胺受體蛋白（DRD1）和組胺受體蛋白（NRN2）的基因，但是均未發現突變。這是首次進行MV相關位點的研究，雖未取得明確進展，但是對隨后的實驗研究具有一定的參考意義。染色體5q35上與MV相關的位點仍需進一步明確。

3.2 染色體16q12 根據偏頭痛與良性復發性眩暈BRV的相關性和在家系中表現的遺傳性及偏頭痛相關基因位點與BRV基因位點等位這一理論[30]。Lee等[4]于2005年研究了20個具有明顯的常染色體顯性遺傳特征的BRV多代家系，對257名家系成員進行基因分型，發現221名表型明確的家系成員中48%有偏頭痛癥狀，偏頭痛家系成員中50%具有先兆癥狀。BRV家系成員偏頭痛患病率遠高于一般患病率[31]，可達79%。異質性分析表明BRV部分家系與染色體22q12和5p15相關。經參數與非參數連鎖（NPL）分析，染色體22q12和5p15的軌跡峰值未達到一定水平，但先兆性偏頭痛BRV家系成員的染色體16q12的軌跡峰值（NPL=1.05）達到一定水平。驗證發現先兆性偏頭痛人群的16q12染色體相關區域可能含有更廣泛的偏頭痛和眩暈易感基因（NPL=2.05），但具體位點仍需進一步研究發現。

3.3 染色體11q相關區域 Lee等[32]對一個MAV四代家系中48名家系成員的進行遺傳表型和基因分析及病史追溯。MAV家系成員發病年齡為7～47歲，每次眩暈發作持續時間為數分鐘到1 d，每周至少發作1次，眩暈發作時伴有嘔吐、站立不穩、畏光、耳鳴和頭痛等典型癥狀。其中20名明確診斷為偏頭痛，偏頭痛家系成員中11名具有典型的視覺先兆；19名于16歲前開始出現頭痛癥狀且隨著年齡增長，頭痛癥狀逐漸加重。通過第三和四代家系成員的遺傳學分析發現該家系具有常染色體顯性遺傳的特征，并受多基因影響。

其中8名家系成員患有遺傳性炎性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），根據IBD相關基因與MAV相關基因區域重疊的假設，研究發現IBD相關基因間隔較大，但是并無單個獨立的較大區域重疊，但其中6名MAV家系成員的染色體11q（67957871-74605123）上存在6.7 Mb區域間隔，而且這個區域間隔包含312個SNP。且染色體11q的區域間隔在其他11名MAV家系成員的染色體上得到驗證。但是該染色體與MAV的相關性仍需進一步研究。

4 其他候選基因

一些基于EA-1和EA-2的相關基因，即SCNlA和CACNA1A的研究表明COCH、MYO7A和POU4F3基因與無癥狀性耳聾和前庭功能障礙有關，而且其中一些易感基因位點與家族性VM有關，但是相關研究尚未明確，并有待進一步明確[33]。總之，VM具有遺傳異質性，上述基因不僅需要進一步研究明確，而且可能仍然存在一些未知的致病基因等待發現，但是這些都為VM的研究發展提供依據及研究方向。

5 結語

已有前庭性偏頭痛的遺傳學研究表明，VM是一種家族遺傳性的多基因疾病。從基因的層面闡述VM的發病機制，探索其與替他疾病之間的聯系，可有效利用現有藥物改善VM癥狀或發現新的針對性藥物進行精準治療。根據全基因組分析和候選基因研究顯示VM的發病機制與離子轉運異常和受體變構具有一定的相關性，但是未得到進一步驗證。同時諸多候選基因及染色體相關區域和位點的發現也并不足以從根本上解釋該病的發病機制。我們需要不斷探索VM的遺傳學證據。