SGLT-2抑制劑治療糖尿病伴肝硬化失代償期1例體會

江滔　錢筱雨

[摘要] 目的 探討達格列凈作為目前常用的SGLT-2抑制劑，改善肝硬化失代償期糖尿病患者血糖水平的有效性及安全性，對臨床應用提供參考。方法 選取醫院案例，對患者治療前空腹血糖、餐后血糖、腹圍與治療后的空腹血糖、餐后血糖、腹圍進行比較，并制定6個月的回訪計劃。結果 治療后患者的空腹血糖、餐后血糖雖有波動，但均呈下降趨勢，腹圍變小。6個月后回訪，發現未出現低蛋白血癥，血糖控制較平穩，患者腹圍維持于81～83 cm，未見明顯膽紅素及轉氨酶升高等異常。患者無明顯腹脹、厭油惡心、頭昏乏力等不適。結論 達格列凈作為常用的SGLT-2抑制劑，改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同時可以保障患者糖脂、蛋白代謝的穩定，藥物安全性也可得到相應的保證。

[關鍵詞] SGLT-2抑制劑;肝硬化失代償期;血糖水平

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（a）-0055-03

當前，SGLT-2抑制劑作為糖尿病治療的新型藥物在臨床中的應用已日益廣泛，其通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進尿葡萄糖的排泄，從而實現降低血糖的作用[1]。但目前肝硬化失代償期的患者臨床應用的依據尚不充分，而肝硬化失代償期患者存在血糖難控的情況，作為此類患者合并糖尿病時臨床用藥該如何選擇成為一個難題。該文對SGLT-2抑制劑作為糖尿病治療的新型藥物在臨床上的實用效果展開討論，證明SGLT-2能夠改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同時可以保障患者糖脂、蛋白代謝的穩定，也可以保證應用藥物的安全性，現報道如下。

1? 病例

1.1? 臨床資料

患者吳某，男性，61歲，因“發現血糖升高18年余，加重伴腹脹1周入院，入院時患者口干，無多飲，視物模糊，全身乏力，雙手麻木，腹部脹滿，納少，小便次數多，大便尚調，睡眠尚可，查體：Bp;120/68 mmHg，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音，心率80次/min;律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音，腹部膨隆，可及移動性濁音，腹圍87 cm，肝臟肋下未及，脾臟下緣位于肋下3 cm，質硬，雙下肢無明顯水腫，患者既往有“慢性乙型肝炎、肝硬化”病史20余年，門診查腹部彩超示：肝硬化，肝右葉低回聲結節，門靜脈內徑增寬，門靜脈流速減低，提示門靜脈高壓，膽壁增粗增厚，脾腫大，脾靜脈增寬，肝周積液，腹腔積液，胰聲像圖未見明顯異常。

1.2? 治療經過

患者入院后完善各項相關檢查，實驗室檢查結果：空腹血糖：15 mmol/L;餐后2 h血糖：28.3 mmol/L;血糖化血紅蛋白：9.7%。血生化：甘油三酯：2.25 mmol/L，低密度脂蛋白：3.21 mmol/L;高密度脂蛋白0.71mmol/L;總膽紅素：20.7 mmol/L，直接膽紅素6.0 μmmol/L，間接膽紅素14.7 μmmol/L，谷丙轉氨酶：42 U/L，谷草轉氨酶：26 U/L，堿性磷酸酶：114 U/L，總蛋白 58.7 g/L，白蛋白：31.9 g/L;球蛋白：26.8 g/L;尿素氮：10.4 mmol/L，肌酐：89.0 μmol/L，肌酐清除率：57.78 mL/min，血鉀：3.68 mmol/L，鈉：137mmol/L;氯：106 mmol/L，鈣：2.09 mmol/L。尿常規：白細胞：+-，葡萄糖：3+，酮體：+-。乙肝兩對半：乙肝表面抗原陽性+;乙肝核心抗原陽性+;乙肝表面抗體、乙肝e抗原及乙肝e抗體均陰性。肝纖維化心電圖：大致正常范圍心電圖。胃鏡：食管靜脈曲張，慢性淺表性胃炎伴糜爛。腹部彩超：肝硬化，肝右葉低回聲結節，門靜脈內徑1.2 cm，門靜脈流速減低，提示存在門靜脈高壓，膽壁增粗增厚，脾厚約4.7 cm，長約16.7 cm，提示脾腫大，脾靜脈增寬，內徑約0.7 cm，腹腔積液，肝周積液，盆腔積液，胰聲像圖未見明顯異常。全腹平掃+增強CT：肝硬化、脾腫大、食管胃底靜脈曲張;診斷肝功能傷害以低蛋白血癥為主。

糖尿病的初始治療方案為：甘精胰島素30 U睡前皮下注射聯合賴脯胰島素早10 U、中8 U、晚8 U餐前皮下注射控制血糖。肝硬化合并癥的治療并予以人血白蛋白靜滴糾正低蛋白血癥，托拉塞米靜推利尿消腹水，還原性谷胱甘肽靜滴保肝降酶治療。治療一周后患者血糖有所控制，空腹血糖下降由15 mmol/L至14.1 mmol/L左右，餐后血糖亦下降由28.3 mmol/L至20 mmol/L以下，但血糖波動范圍依然較大，空腹血糖未完全達標;同時經補充蛋白、利尿治療后，腹圍雖然在下降，但是于入院后第3天下降至84 cm后出現停滯。具體血糖情況見圖1。

對于肝硬化失代償期的患者治療原則是：保肝，限鹽及利尿，而糖尿病治療使用SGLT-2抑制劑達格列凈的作用機制是在排糖的同時兼具有排鈉的作用，每天排糖大約72 g，排鈉0.6 g，雖然排鈉作用比較弱，但在機制上是與肝硬化患者的治療原則是吻合的。故而嘗試著使用SGLT-2抑制劑達格列凈，在使用同時監測肝功能酶指標以及其他生化指標。患者腹圍的下降達到了平臺期，考慮腹水難以減少的主要原因是低白蛋白血癥，同時患者血糖不穩定，高糖狀態導致體內白蛋白過度代謝，蛋白水平下降，腹腔膠體滲透壓下降，腹水持續產生[2]。故予以加用達格列凈10 mg，1次/d口服，血糖控制穩定，同時減少胰島素用量，為甘精胰島素26 U睡前皮下注射，血糖較前明顯下降，平穩空腹血糖于加用達格列凈2周后逐漸由14.1 mmol/L下降至10 mmol/L以內，餐后血糖波動在10mmol/L～15 mmol/L。具體血糖波動情況圖表2。同時予以補充蛋白、利尿等治療后，患者腹水情況亦得到明顯改善，腹圍下降至81 cm。

1.3? 回訪情況

患者出院后繼續監測血糖及肝功能，隨訪時間為6個月，發現未出現低蛋白血癥，血糖控制較平穩，患者腹圍維持于81～83 cm，未見明顯膽紅素及轉氨酶升高等異常。患者無明顯腹脹、厭油惡心、頭昏乏力等不適。

2? 討論

患者是以白蛋白減少為主的失代償期肝硬化，其肝酶正常。肝臟是血糖調節的重要器官，糖尿病患者的肝臟更是如此。肝硬化失代償期患者存在肝糖元轉化異常，血糖難以控制[3]。糖尿病和肝病已逐漸成為我國首要疾病之一，糖尿病為慢性的終身性疾病，2型糖尿病合并肝硬化的治療是一個較為棘手的問題，血糖水平難以控制。通常治療糖尿病的常見藥物，都需要肝臟功能的支持。

該患者多年前患乙型肝炎，并逐步演變為肝硬化，近年來肝功能出現低蛋白血癥，伴發腹水，為肝硬化失代償期。由于2型糖尿病合并肝硬化血糖控制治療效果不佳，該次再次發病，其表現為腹脹、血糖控制不佳。該院的給予胰島素皮下注射強化降糖治療有一定的效果，但是血糖依然波動較大，同時腹水仍然存在。為了進一步強化治療，取得長期的穩定，醫院考慮加用了SGLT-2抑制劑。該患者存在血糖波動大 、腹水等情況，排糖、排鈉、排水有很好協同的適應證。雖然對肝功能失代償期的患者使用時藥物的安全性有顧慮，但是是符合治療的適應證的。在嚴密觀察各項肝功能指標的情況下使用，使用的過程中，同時密切觀察血糖、腹水、蛋白。檢查后發現，患者使用達格列凈后肝酶指標正常，色素、堿性磷酸酶均未發生明顯升高。同時血糖及腹圍得到了改善。

肝硬化合并2型糖尿病患者往往會出現高胰島素血癥、胰島素分泌曲線正常以及高峰后移或抵抗的情況[4]，但此類患者往往無法較好地進行飲食控制以及口服降糖藥來控制血糖。此時，胰島素治療則成為首選有效方法，但該患者使用胰島素治療后血糖波動依然存在。故而在此基礎上如何調整用藥使血糖達標成為一個重要的問題，大量研究表明SGLT-2抑制劑能夠有效控制2型糖尿病患者糖脂的代謝，降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平，展現出更優的藥物耐受性，同時促進胰島素信號的傳導，增強胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[5]，促進GLP-1的分泌。通過減少糖的重吸收，降低胰島B細胞代償性的分泌胰島素，減少B細胞損傷。除此之外，SGLT-2抑制劑對機體的其他作用也逐漸被揭示。與其他降糖藥相比，能夠降低患者的體重和血壓，并且體現出心血管保護作用，腎臟保護作用，在調控機體代謝方面體現了良好的優異性[6]。故而患者加用SGLT-2抑制劑后，血糖平穩的同時減少胰島素用量。

此外，該患者的腹圍也在血糖達標的同時得到了改善。患者未使用達格列凈前，人血白蛋白的使用量為10 g/d，生化中蛋白升高程度并不明顯，加用格列凈藥后的蛋白使用量為10 g隔天使用，但腹水仍呈逐步下降狀態，并且在出院后停用靜脈補充的白蛋白后仍未出現進一步的低蛋白血癥，這主要考慮為血糖代謝不穩定時，過高的血糖水平導致糖分無法正常為組織代謝，從而導致白蛋白被用于產生能量，而無法合成組織。因而當高糖毒性解除，隨著葡萄糖重新作為能量代謝的主要來源后蛋白質的需求量會降低，從而有助于蛋白質的代謝穩定，此外SGLT-2抑制劑也具有一定的排鈉作用，改善水鈉儲存的同時也對腹水的消融有一定的輔助作用，故而患者因低蛋白血癥造成的大量腹水的病癥也相應改善，該病例的臨床療效表明達格列凈作為常用的SGLT-2抑制劑，改善伴有肝硬化的2型糖尿病患者血糖的同時可以保障患者糖脂、蛋白代謝的穩定，藥物安全性也可得到相應的保證。

[參考文獻]

[1]? 包薇萍，劉超.SGLT-2抑制劑研究進展[J].藥品評價，2016， 13（13）：5-8，52.

[2]? 田輝，郭寧.人血白蛋白在肝硬化治療中的作用[J].胃腸病學和肝病學雜志，2008，17（5）：426-428.

[3]? 姚冰娜，唐志浩.肝硬化失代償期并脾功能亢進的糖尿病患者HbA1c水平分析[J].實用糖尿病雜志，2017（1）：59-60.

[4]? 韓光宇，徐湛，拾莉，等.2型糖尿病和糖耐量受損患者血清胰島素C肽釋放試驗結果分析[J].中國校醫，2016，30（7）：541-543.

[5]? 馬翠紅.抗阻運動對2型糖尿病病人糖脂代謝的影響[D].青島：山東大學，2016.

[6]? 溫小花，鞠霖杰，王春俊，等.SGLT2抑制劑代謝調控作用的相關研究進展[J].中國新藥雜志，2018，27（4）：417-421.

（收稿日期：2019-11-11）[作者簡介] 江滔（1978-），男，江蘇南京人，博士，主任醫師，研究方向：糖尿病、甲亢、甲減。