線粒體糖尿病1例報告

江銘倩　葉彬華　郭芳　邱晨

[摘要] 目的 報告該科確診的1例線粒體糖尿病及其家系。方法 收集1個線粒體糖尿病家系成員3例，其中糖尿病3例，1例伴有線粒體心肌病。對家系成員線粒體基因進行測序，明確是否存在tRNALeu（UUR） 3243A→G點突變。結果 線粒體基因測序證明該家系3人均攜帶MTTL1基因m.3243A>G點突變。2例家系成員出現聽力下降癥狀，先證者由于年齡小尚未出現聽力下降。結論 線粒體tRNALeu（UUR）3243A→G點突變是引起線粒體糖尿病的主要原因，在臨床中較為少見，希望通過此案例報告能提高學者及臨床醫生們對線粒體糖尿病的認識。

[關鍵詞] 線粒體糖尿病;基因突變;母系遺傳

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（a）-0044-03

線粒體糖尿病屬于特殊類型糖尿病，其發病機制主要是由于線粒體tRNALeu（UUR）3243A→G點突變引起胰島β細胞氧化磷酸化障礙所導致的糖尿病[1]。線粒體糖尿病的臨床特點為：呈母系遺傳，發病年齡較早（多在45歲之前），臨床上大多數患者就診時被診斷為2型糖尿病，在其發病的過程中多無酮癥傾向，表現為形體消瘦，常伴有神經性耳聾，但耳聾與糖尿病起病時間可不一致，甚至可間隔20年，因此線粒體糖尿病又被稱為母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征[2]。除此之外，線粒體糖尿病患者糖尿病自身抗體為陰性，胰島細胞功能隨著病程延長呈進行性衰退，需啟動胰島素治療，并可出現神經肌肉癥狀[3]。該病早期臨床表現與Ⅰ型、2 型糖尿病不易區分，需進行基因檢測確診，臨床上易造成誤診。在過去的臨床診療工作中，該科尚無確診的線粒體糖尿病患者。現將該科近期發現并確診的1例線粒體糖尿病家系報道如下。

1? 臨床資料

患者，女，12歲，以“多尿、口干、多飲1年”為主訴入院。1年余前出現多尿、口干、多飲，就診外院，多次查空腹血糖大于7.0 mmol/L，診斷為“糖尿病”，未予藥物治療，配合飲食及運動治療，自測空腹血糖波動于18～22 mmol/L。1周前上述癥狀較前加劇，求診該科門診，快測空腹血糖18.4 mmol/L，門診擬“糖尿病待分型”收住入院。既往史：2年前因“出現陰毛”于福建省婦幼診斷“性早熟”，予“抑那通”皮下注射一年余，目前已停藥半年。家族史：父親健康狀況一般，母親及外婆有“糖尿病”病史，舅舅4年前于福建醫科大學附屬第一醫院診斷“線粒體糖尿病”，伴有線粒體心肌病。母親及舅舅聽力下降病史。查體：身高：147 cm體重：32.6 kg腰圍：61 cm BMI：15.02 kg/m2神清，形體消瘦。雙側甲狀腺無腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率93次/min，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。觸診腹肌軟，無壓痛、反跳痛，未捫及包塊。肝脾肋下未及腫大。腸鳴音4次/min。雙下肢無浮腫。雙足背動脈搏動可觸及。病理征陰性。雙下肢痛溫覺正常，音叉試驗陰性，10 g尼龍絲試驗陰性。實驗室檢查：血常規：未見明顯異常。肝腎功能正常。空腹血糖：7.98 mmol/L↑，餐后2 h血糖：10.40 mmol/L↑。糖化血紅蛋白-NGSP：13.1%↑，糖化血紅蛋白-IFCC：120.0 mmol/mol↑。糖化白蛋白：39.4%↑。C肽（空腹）：0.71 ng/mL。C-肽（120 min）：1.02 ng/mL。糖尿病自身抗體：陰性。甲功3項+抗甲狀腺過氧化物酶抗體+抗甲狀腺球蛋白抗體：正常。甲狀腺彩超：未見明顯異常。全腹彩超：雙腎積水。線粒體基因檢測：MTTL1基因m.3243A>G異質性變異。診斷：線粒體糖尿病。

2? 家系調查結果

對該患者家系進行調查，發現該家系糖尿病呈母系遺傳特點，III1為先證者，11歲發病，發病年齡較其母親明顯提早，見圖1。對患者家系成員進行線粒體基因檢測，發現家系3人均攜帶MTTL1基因m.3243A>G點突變，見圖2。3例家系成員均出現糖尿病，兩例家系成員出現聽力下降癥狀，先證者尚未出現聽力下降，考慮與其年齡小尚未發病有關。

3? 討論

在1995年，我國項坤三等[4]報道了中國第1例由tRNALeu（UUR）3243A→G點突變導致的糖尿病家系，證明了中國人群中也存在線粒體糖尿病。在目前線粒體糖尿病的相關報道中，線粒體tRNALeu（UUR）基因上的A3243G突變位點突變導致母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征已得到確定[5]。

該例患者具有以下特點：①發病年齡早，具有明顯的母系遺傳家族史，母親、外婆、舅舅均有糖尿病，且呈現子代發病年齡明顯早于母代。②非肥胖：患者BMI為15.02 kg/m2，體型偏瘦。③胰島細胞分泌功能下降：該患者C肽水平為正常值下限，胰島素功能下降，但無自發酮癥傾向。④家系成員聽力下降：該家系患病成員有聽力下降病史。⑤合并其他系統疾病：家系成員舅舅發現合并線粒體心肌病變。⑥線粒體基因檢測：MTTL1基因m.3243A>G異質性變異。故該患者線粒體糖尿病診斷明確。

該家系中發現受檢者攜帶MTTL1基因 m.3243A>G 異質性變異（即同一細胞同一組織中有兩種或兩種以上mtDNA共存，一種為野生型、一種為突變型）。該變異是母系遺傳糖尿病耳聾綜合征（MIDD）的最常見致病變異。該變異使線粒體第 3243位脫氧核苷酸由腺嘌呤脫氧核苷酸（A）變為鳥嘌呤脫氧核苷酸（G）。m.3243A>G 存在明顯異質性，并且部分患者隨著年齡的增加，血液中 m.3243A>G 異質性水平以每年2.3%的速度下降，而部分患者呈上升趨勢或保持穩定。目前對于m.3243A>G 變異導致糖尿病發生的研究，主要在胰島β細胞水平，大多數學者認為是由于胰島β細胞功能的缺陷導致，主要表現為胰島素分泌功能的缺陷，包括了葡萄糖刺激下胰島素分泌缺失和異常的胰島素振蕩式分泌。同時，m.3243A>G突變位點的變異可選擇性影響內耳結構，在臨床中常表現為不同程度的異質性，而對內耳結構的影響即使其異質性水平很低，也可能會產生耳聾。Sanger測序結果顯示，受檢者及其母親、舅舅均攜帶此位點異質性變異。

隨著學者們對線粒體醫學研究的不斷深入，醫學科學的不斷發展，使得基因測序技術日益普及，線粒體糖尿病被越來越多的學者及臨床醫生所認識。由于線粒體基因的獨特遺傳特點及臨床表現，線粒體糖尿病的治療方法與其他類型糖尿病不同，因而，對于明確此類患者的診斷很有必要。線粒體糖尿病患者的線粒體功能受損，導致自身無氧酵解增強，而二甲雙胍能夠阻斷線粒體，并有乳酸升高傾向，因而應避免使用雙胍類藥。輔酶Q10等抗氧化藥物能夠充當線粒體呼吸鏈的電子載體，因而能夠改善線粒體功能。此外，硫辛酸可通過保護線粒體膜蛋白而發揮抗氧化作用[6]。相較于2型糖尿病患者，大多數線粒體糖尿病患者體型偏瘦，因而可適當放寬飲食限制，提倡患者進行適當的運動。由于線粒體糖尿病胰島功能衰減導致β細胞進行性胰島素分泌缺陷，所以確診后應盡快使用胰島素治療[7]。目前，由于基因檢測尚未能普及，在臨床工作中，對線粒體糖尿病的診斷存在一定困難，容易出現漏診或誤診，此時基因診斷尤為重要。希望隨著糖尿病精準診斷的逐步成熟，能為特殊類型糖尿病患者提供更好的診斷和治療。

[參考文獻]

[1]? Sarah J.Pickett，John P.Grady，Yi Shiau Ng，Gráinne S.Gorman，Andrew M.Schaefer，Ian J.Wilson，Heather J.Cordell，Doug M.Turnbull，Robert W.Taylor，Robert McFarland. Phenotypic heterogeneity in m.3243A>G mitochondrial disease： The role of nuclear factors[J].Annals of Clinical and Translational Neurology，2018，5（3）：333-345.

[2]? Zhu Jie，Yang Peng，Liu Xiang，Yan Li，Rampersad Sharvan，Li Feng，Li Hong，Sheng Chunjun，Cheng Xiaoyun，Zhang Manna，Qu Shen. The clinical characteristics of patients with mitochondrial tRNA Leu（UUR）m.3243A > G mutation： Compared with type 1 diabetes and early onset type 2 diabetes[J].Journal of diabetes and its complications，2017，31（8）：1354-1359.

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[4]? 項坤三，王延慶，吳松華，等.線粒體tRNA～（Leu（UUR）基因突變糖尿病─患病率估測、臨床特點及基因診斷途徑[J].中國糖尿病雜志，1995（3）：129-135.

[5]? 曹莉娟，劉國良.線粒體基因突變糖尿病的認識、特征及臨床處理[J].實用糖尿病雜志，2018，14（2）：5-7.

[6]? Meng Wang，Hao Liu，Jing Zheng， Bobei Chen，Mi Zhou， Wenlu Fan， Hen Wang ，Xiaoyang Liang， Xiaolong Zhou，Gilbert Eriani，Pingping Jiang， Min-Xin Guan.A Deafness- and Diabetes-associated tRNA Mutation Causes Deficient Pseudouridinylation at Position 55 in tRNAGlu and Mitochondrial Dysfunction[J].J Biol Chem，2016，291（40）：21029-21041.

[7]? Inoue T，Murakami N，Ayabe T1，Oto Y，Nishino I，Goto Y，Koga Y，Sakuta R.Pyruvate Improved Insulin Secretion Status in a Mitochondrial Diabetes Mellitus Patient[J].J Clin Endocrinol Metab，2016，101（5）：1924-1926.

（收稿日期：）[作者簡介] 江銘倩（1989-），女，福建福州人，碩士，住院醫師，研究方向：中西醫結合防治內分泌疾病。