中藥注射劑種類及其處方飲片的原料藥材統(tǒng)計分析△

郝利軍，梁愛華，宋經元，3*

1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥用植物研究所/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源保護重點研究室，北京 100193；2.中國中醫(yī)科學院 中藥研究所/中藥鑒定與安全性檢測評估北京市重點實驗室，北京 100700；3.中藥資源教育部工程研究中心，北京 100193

中藥注射劑是指以中醫(yī)基礎理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方提取的有效物質制成無菌溶液、乳狀液、混懸液或臨用前配成液體的無菌粉末、濃溶液等注入人體的制劑[1]。其給藥途徑多樣，包括皮內注射、皮下注射、肌內注射、靜脈注射、脊椎腔注射、穴位注射、局部病灶注射等，能滿足不同病癥的需求。中藥注射劑將傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現代生產工藝相結合，臨床上適合危重病人的搶救，生產工藝上可大規(guī)模機械化生產，是中藥現代化的重要產物[2]。原料藥材經過炮制制成飲片后，方可用于中藥注射劑的生產，文中原料藥材均指中藥注射劑處方飲片的原料藥材。

自20世紀40年代第一個中藥注射劑問世至今[3]，歷經近80年的發(fā)展，國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經濟研究所米內網數據顯示，中藥注射劑銷售總規(guī)模已達千億元，是我國醫(yī)藥事業(yè)的重要組成部分。但中藥注射劑大多數品種都獲批于1985年之前，臨床有效性、安全性數據不足，近年來不良反應事故頻發(fā)[4-5]，引發(fā)了患者對中藥注射劑安全性的擔憂。

中藥注射劑種類較多，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)數據顯示，截至2019年2月22日，當前中國已上市中藥注射劑共有134種，其處方飲片的原料藥材亦分布廣泛，品種繁多，且目前尚無關于原料藥材的統(tǒng)計分析研究，原料藥材的監(jiān)督與管理工作存在一定困難，這給中藥注射劑的安全性帶來較大隱患。本研究系統(tǒng)分析了已上市中藥注射劑、2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑以及《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)收錄中藥注射劑的種類及原料藥材，以期為中藥注射劑安全性、有效性再評價以及原料藥材的生產銷售提供參考。

1 資料與方法

1.1 已上市中藥注射劑

信息來源于國家藥品監(jiān)督管理局網站(http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/)，在首頁【藥品】【藥品查詢】【國產藥品】【中藥】項下檢索統(tǒng)計。

1.2 2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑

信息來源于國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經濟研究所米內網數據庫(http：//shuju.menet.com.cn/NEWVIPZone/KKSearch/kkSearchIndex.jsp)。

1.3 《中國藥典》收錄中藥注射劑

信息來源于2015版《中國藥典》一部。

1.4 原料藥材說明

根據中藥注射劑名稱查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的說明書范本及修訂版本、地方藥監(jiān)局備案的說明書、廠家公布的說明書、新藥轉正標準中的說明書等數據，統(tǒng)計各中藥注射劑的成分、給藥方式、功能主治和處方飲片的原料藥材。

2 結果

2.1 已上市中藥注射劑

截至2019年2月22日，在國家藥品監(jiān)督管理局網站首頁【藥品】【藥品查詢】【國產藥品】【中藥】的內容列表中以“注射”為關鍵詞搜索，共有979條記錄，除去2個名稱有“注射”的生產廠家、1個護肝寧膠囊。剩余976個條目中，經統(tǒng)計中藥注射劑共有134種，涉及批準文號976個，由于表格數據較大，本研究未提供。

2.1.1 原料藥材數量 統(tǒng)計原料藥材數量，表1顯示134種中藥注射劑中，1味原料藥材的中藥注射劑76種，占比56.7%。僅有少部分中藥注射劑處方飲片的原料藥材在6味及6味以上(7.5%)，原料藥材數量最多有 12味(清熱解毒注射液)。

表1 已上市中藥注射劑處方飲片的原料藥材數量匯總

2.1.2 功能主治 對134種中藥注射劑的功能主治統(tǒng)計匯總見圖1。圖1顯示用于治療心腦血管疾病的中藥注射劑最多，其次是呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病、骨骼肌肉系統(tǒng)疾病用藥。

以治療心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病、骨骼肌肉系統(tǒng)疾病、感染類疾病的中藥注射劑為研究對象，統(tǒng)計原料藥材種類及使用頻率，見表2。結果顯示，治療心腦血管疾病常用丹參、紅花和燈盞細辛；呼吸系統(tǒng)疾病常用金銀花、連翹和黃芩；腫瘤疾病常用黃芪和人參；感染類疾病常用金銀花和板藍根。

圖1 中藥注射劑分類(功能主治)

2.1.3 批準文號數量 藥品批準文號是藥品監(jiān)督管理部門對特定生產企業(yè)按法定標準、生產工藝和生產條件對某一藥品的法律認可憑證，每一個生產企業(yè)的每一個品種都有1個特定的批準文號。將中藥注射劑根據批準文號數量從多到少進行排序，見表3。其中香丹注射液和魚腥草注射液分別有114和111個批準文號，柴胡注射液和丹參注射液分別有77和73種，其他的注射劑批準文號都在50種以下，且近一半中藥注射劑為獨家品種，批準文號只有1個。

以表3中批準文號數量較多的20種中藥注射劑為研究對象，分析原料藥材使用情況，表4顯示，金銀花、黃芩、丹參使用頻率最高，三七、板藍根、紅花、人參、麥冬、梔子、川芎次之。

2.1.4 中藥有效部位或單一化合物組成的中藥注射劑 中藥有效部位是指從中藥中提取的一類或幾類化學成分的混合體，其可測定物質的含量達到總提取物的50%以上，且這一類或幾類已知化學成分被認為是有效成分[6]。統(tǒng)計整理當前中國已上市、由中藥有效部位或單一化合物組成的中藥注射劑見表5。

表2 5類中藥注射劑處方飲片的原料藥材使用頻率

表3 批準文號數量前20位中藥注射劑匯總

表4 批準文號數量前20位中藥注射劑處方飲片的原料藥材使用頻率

表中共有32種中藥注射劑，占總體的24%。原料藥材數量消痔靈注射液和芍倍注射液有2種，但兩者均含有其他非天然來源的化合物，其他中藥注射劑原料藥材數量都為1種。功能主治方面治療心腦血管疾病的中藥注射劑最多，為20種，而全部心腦血管疾病用藥的中藥注射劑共有36種，56%的高占比說明用于治療心腦血管疾病的中藥注射劑研究發(fā)展被重點關注。腫瘤疾病用藥有7種，運動系統(tǒng)疾病用藥和消化系統(tǒng)疾病用藥分別為4種和1種。靜脈滴注和肌內注射給藥的中藥注射劑數量分別為22和13種(部分中藥注射劑2種給藥方式均可)。此外，雖然是由中藥有效部位或單一化合物組成的中藥注射劑，其成分大多仍是復雜化合物，如丹參多酚酸鹽注射液的成分丹參多酚酸鹽(由丹參經提取精制的多酚酸鹽類化合物制備而成，其中丹參乙酸鎂達80%以上)，注射用血栓通(凍干)的成分三七總皂苷，益母草注射液的主要成分益母草總生物堿。單一化合物組成的中藥注射劑如燈盞花素葡萄糖注射液等并不多見。國家最新發(fā)布了《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中提到：“加強中藥注射劑不良反應監(jiān)測。推進中藥企業(yè)誠信體系建設，將其納入全國信用信息共享平臺和國家企業(yè)信用信息公示系統(tǒng)，加大失信聯(lián)合懲戒力度。完善中藥質量安全監(jiān)管法律制度，加大對制假制劣行為的責任追究力度”。體現了國家對降低中藥注射劑不良反應的要求，有效部位或單一化合物組成的中藥注射劑雜質相對較少，而雜質難以除凈正是中藥注射劑不良反應的主要誘因之一。

表5 中藥有效部位或單一化合物組成的中藥注射劑

續(xù)表5

2.2 2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑

查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經濟研究所米內網數據庫，2017年中國城市公立醫(yī)院終端20個暢銷中成藥中除去百令膠囊、腦心通膠囊、復方丹參滴丸、蒲地藍消毒口服液外其他16種均為注射劑，占比高達80%。其中丹參川芎嗪注射液、參芎葡萄糖注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液中雖然有中藥成分，但分類是化學藥品，以其余13種中藥注射劑為研究對象，查詢各中藥注射劑的成分，統(tǒng)計原料藥材，查詢其給藥方式及功能主治并對其進行分類，見表6。

表6 2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑

2.2.1 原料藥材數量 統(tǒng)計表6原料藥材數量得到表7，結果顯示，13種中藥注射劑處方飲片的原料藥材數量最多不超過5味，與NMPA數據相符，1味和2味原料藥材的中藥注射劑占總數的一半以上。

表7 2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑處方飲片的原料藥材數量統(tǒng)計

13種中藥注射劑處方飲片的原料藥材使用最多的是黃芪，有4次，丹參次之，有3次，但需注意的是丹參川芎嗪注射液、參芎葡萄糖注射液雖然被分類為化學藥品，其成分中也包括丹參，而丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的主要成分也是從丹參中分離所得。之后的人參和紅花各出現2次，見圖2。

圖2 2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑處方飲片的原料藥材使用情況

2.2.2 功能主治 統(tǒng)計表6中藥注射劑的功能主治，發(fā)現13種中藥注射劑，有46%用于治療心腦血管疾病，腫瘤疾病用藥占31%，之后是呼吸系統(tǒng)疾病用藥，與NMPA統(tǒng)計所得數據相符。

表8 2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑適應證

3 2015版《中國藥典》收錄中藥注射劑

1963版《中國藥典》第一次收錄了中藥注射劑，但被分類為化學藥品部分，之后的1977版《中國藥典》收錄了24種中藥注射劑，迄今為止仍是歷史之最，且復方中藥注射劑第一次出現。緊隨其后的1983版《中國藥典》僅收錄1種鹽酸麻黃堿注射液，之后1990版《中國藥典》未收錄，1995版《中國藥典》收錄止喘靈注射液，2000版《中國藥典》在止喘靈注射液基礎上新增注射用雙黃連(凍干)，2005版《中國藥典》又新增了清開靈注射液、燈盞細辛注射液，2010版《中國藥典》新增注射用燈盞花素，2015版《中國藥典》收錄情況同2010版，共收錄5種：止喘靈注射液、注射用雙黃連(凍干)、燈盞細辛注射液、清開靈注射液、注射用燈盞花素[7]。查詢各中藥注射劑的成分、給藥方式、功能主治和處方飲片的原料藥材并對其進行分類，匯集整理見表9。

表9 2015版《中國藥典》中藥注射劑匯總

由表9可知，1味原料藥材的中藥注射劑有2個，3味和4味各1個，清開靈注射液有7味原料藥材。《中國藥典》收錄的5種中藥注射劑除燈盞細辛注射液可直接靜脈注射外，其他4種都是肌內注射。原料藥材中燈盞細辛、金銀花、連翹、黃芩使用頻率為2次，其他為1次。功能主治方面，止喘靈注射液和注射用雙黃連(凍干)用于呼吸系統(tǒng)疾病，燈盞細辛注射液和注射用燈盞花素用于心腦血管疾病，與NMPA和米內網的數據相符。

4 討論

4.1 原料藥材數量及給藥方式

在歐盟等國，植物藥制劑一般由單味藥制成，復方制劑的藥味也多在2～3 味，不超過5 味為其基本要求[8]。根據表1原料藥材數量數據作圖，同時分析原料藥材數在5味及以上的17種中藥注射劑的給藥方式。圖3顯示，單一藥味的中藥注射劑超過一半，藥味數量在3味及以下的中藥注射劑超過80%，8味及以上的中藥注射劑有4種，只占總數不到3%。說明多數中藥注射劑成分相對單一，成分復雜的中藥注射劑只占很少部分。崔宏玉等[9]研究發(fā)現，原料藥材數量與不良反應報告數間無明顯關系，分析可能是原料藥材數量多的中藥注射劑應用較少的原因。中藥注射劑直接以飲片而非單一化合物制備，其成分復雜多樣，因此原料藥材以1味或2味居多，一方面其質量易于控制，另一方面成分相對簡單也可避免不良反應的發(fā)生。原料藥材在5味及以上的中藥注射劑共17種，其中14種可以肌內注射，6種可以靜脈滴注，只有1種可以靜脈注射(血必凈注射液)。原料藥材7味及以上的除了注射用清開靈(凍干)外其他5種都是只能肌內注射。崔宏玉等[9]研究發(fā)現，靜脈注射比肌內注射更容易產生不良反應，而且產生嚴重不良反應的風險比肌內注射高，復雜成分中藥注射劑采用肌內注射，旨在降低不良反應的發(fā)生率。

圖3 中國已上市中藥注射劑原料藥材數量匯總

4.2 原料藥材質量不穩(wěn)定且標準待完善

中藥注射劑不良反應的主要原因之一是藥材本身的問題，一方面產地氣候、采摘季節(jié)不同等因素造成藥材質量參差不齊。如應用于心腦血管疾病的原料藥材丹參，林佳等[10]對不同地區(qū)、不同生長方式的13 個丹參樣品作了定性、定量分析，結果發(fā)現不同品種丹參酮ⅡA含量最多相差15倍。為解決這一問題，部分生產廠家建設相應中藥材生產質量管理規(guī)范(GAP)生產基地，控制種植、采摘和加工運輸的各個環(huán)節(jié)，保證了原料藥材質量的穩(wěn)定性[11]。另一方面中藥材本身成分復雜，而當前制備工藝無法完全去除其中雜質且較難分辨有效和有害成分[12]，部分原料藥材本身含有毒性成分，如伊通舒注射液、元秦止痛注射液、柴辛感冒注射液的原料藥材之一細辛中含有馬兜鈴酸類物質，是否存在安全隱患需要格外關注[13]。原料藥材標準不完善也是不良反應的潛在原因之一，經統(tǒng)計134種已上市中藥注射劑共涉及原料藥材158種，其中部分藥材各版《中國藥典》均未收錄，如勒馬回注射液的的原料藥材水蔓青，消痛寧注射液的原料藥材青藤，復方苦參注射液的原料藥材白土苓，痰熱清注射液中的山羊角，去感熱注射液中的蘆竹根和竹葉柴胡等。還有部分原料藥材1977版《中國藥典》收錄，但2015版《中國藥典》無收錄，如痰熱清注射液中的熊膽粉，膽木注射液中的膽木等。少數中藥注射劑還存在原料藥材名稱混亂的問題，如痛安注射液的原料藥材之一是漢桃葉，1977版《中國藥典》收錄，2015版《中國藥典》未收錄，復方風濕寧注射液的原料藥材之一是七葉蓮，與漢桃葉都是鵝掌藤ScheffleraarboricolaHay.的莖和葉片，卻在入藥時使用不同的名稱。此外，部分中藥注射劑處方飲片的原料藥材屬于民族藥，如復方風濕寧注射液的原料藥材之一寬筋藤屬于藏藥，健骨注射液的原料藥材戰(zhàn)骨屬于壯族藥，2味藥材2015版《中國藥典》均未收錄。原料藥材的安全性與有效性是中藥注射劑安全性與有效性的基礎，而原料藥材標準不完善、不規(guī)范，部分藥材使用混亂，給中藥注射劑的安全性帶來了巨大隱患。

4.3 功能主治及市場分析

綜合分析已上市中藥注射劑和2017年中國城市公立醫(yī)院13個暢銷中藥注射劑數據，用于治療心腦血管疾病的中藥注射劑占比均最大。中藥注射劑在心腦血管疾病的治療中有廣泛的應用，對冠心病、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等疾病療效顯著[14-15]，筆者于2019年7月于北京某院實地調研發(fā)現，應用較多的中藥注射劑品種有注射用血栓通(凍干)、舒血寧注射液、冠心寧注射液、丹參多酚注射液、銀杏內酯注射液、雙黃連注射液、喜炎平注射液等。其中多數中藥注射劑用于治療心腦血管疾病，且用量較大，與大數據分析結果相符。張金彥等[16]研究結果顯示，2015—2016年某院用于治療心腦血管疾病的中藥注射劑種類及銷售額均為最大占比。治療心腦血管疾病的中藥注射劑使用較多的原料藥材有丹參、紅花等。丹參作為傳統(tǒng)藥材研究的藥用模式植物，前人做了大量關于其藥用價值、基因組學和分子生物學的研究，為闡明其活性成分、基因調控以及優(yōu)良品種選育提供了堅實的基礎[17]。之后是用于治療腫瘤疾病的中藥注射劑，使用較多的原料藥材有黃芪、人參等。治療呼吸系統(tǒng)疾病的中藥注射劑上市品種較多，但銷售額低于治療腫瘤疾病的中藥注射劑，其使用較多的原料藥材有金銀花和連翹，喜炎平注射液銷售額很高，原料藥材穿心蓮需要額外關注。用于治療骨骼肌肉系統(tǒng)疾病中藥注射劑銷售額較低，其中有止痛、補血活血之效的當歸和川芎應用很多。治療感染類疾病中藥注射劑中金銀花、板藍根和柴胡應用較多。

4.4 政策引導規(guī)范使用

除了原料藥材的問題，使用不當等人為因素也是中藥注射劑不良反應的重要原因。在中藥注射劑的使用過程中，存在適應癥、使用方法和用藥療程與說明書不符等現象[18]，2008年的“刺五加注射液事件”經國家食品藥品監(jiān)督管理局調查、中國食品藥品檢定研究院初步檢驗結果顯示，該廠生產的刺五加注射液部分批號的部分樣品被細菌污染，系人為因素[19]。2009年的“雙黃連注射液事件”經調查可能是未按說明書要求，違規(guī)與禁忌聯(lián)用的西藥聯(lián)用所致[20]。為避免此類不良反應的發(fā)生，國家和各省市層面先后出臺相關政策引導中藥注射劑的規(guī)范使用。2017年2月23日人力資源社會保障部印發(fā)了《2017年版國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，目錄中共有49個中藥注射劑，但26個中藥注射劑限用于二級及以上醫(yī)療機構，部分中藥注射劑還對適應證做了嚴格的限制，有各種限用條件的中藥注射劑共計38個。2019年3月15日，江西省首個公布省級重點藥品監(jiān)控目錄，隨后全國范圍內多地發(fā)布重點監(jiān)控目錄(輔助用藥目錄)。據藥智網數據(https：//news.yaozh.com/archive/26229.html)，已公布的目錄含400多個藥品，如河北省120個輔助用藥目錄、河南洛陽市80個重點監(jiān)控目錄、安徽省46個生產重點監(jiān)控目錄。匯總發(fā)現目錄中中藥注射劑占比接近80%，其使用將被重點監(jiān)控，避免因使用不當造成的不良反應。2017年11月28日至今，先后有生脈注射液、參麥注射液、柴胡注射液、丹參注射液、雙黃連注射液等中藥注射劑被國家藥品監(jiān)督管理局修訂說明書。修訂內容多為增加警示語，對不良反應、禁忌、注意事項進行修訂。明確告知不良反應發(fā)生的臨床癥狀、應對措施及禁用人群，引導中藥注射劑的臨床合理應用。在國家政策引導和企業(yè)積極推動下，相信中藥注射劑的安全問題將得到有效解決。

4.5 啟動上市后再評價

早在2009年7月16日，國家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，啟動中藥注射劑安全性再評價工作，但由于各種原因進展較慢。2015年8月9日國務院印發(fā)了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，意見中再次提到了要積極推進中藥注射劑的再評價。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，其中不僅提到要嚴格藥品注射劑審評審批，還強調要加強中藥注射劑的再評價，并力爭用5～10年時間基本完成。2018年3月23日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2017年度藥品審評報告》。報告提到將啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則。中藥注射劑的再評價除了 “安全、有效”這2個標準外，還應考慮其必要性，即在當前已有藥物的基礎上，是否有必要開發(fā)和使用相關中藥注射劑[21]。雖然中藥注射劑的市場不可避免會受影響而有一定收縮，但只有真正開展再評價工作并取得實質成果的中藥注射劑才能在優(yōu)勝劣汰的市場中立足。