基于IL-6、JAK2/STAT3信號通路探討復方當歸注射液在缺血性卒中炎性反應中的作用

李月　湯軼波　李韻歆　于雪　張巧慧　陳亞飛　白雪　馬茹　王淑艷　劉振權(quán)

〔摘要〕 目的 基于IL-6和JAK2/STAT3信號通路，探討復方當歸注射液在缺血性卒中炎性反應中的作用。方法 將大鼠隨機分為空白對照組、假手術(shù)組和造模組。采用線栓法建立大腦中動脈栓塞致局灶性缺血損傷模型，造模成功后，再將造模大鼠隨機分為模型組、復方當歸注射液組和依達拉奉組，各組給予相應藥物干預7 d，于末次給藥24 h后處死取腦組織，采用TTC染色法觀察各組大鼠的腦梗死情況;采用HE染色法觀察各組大鼠腦組織病理學情況;采用ELISA法檢測各組大鼠血漿中IL-6的含量;采用Western Blot法檢測各組大鼠腦組織中p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3的表達情況。結(jié)果 復方當歸注射液組可縮小缺血性卒中大鼠的腦梗死區(qū)域，減輕腦組織神經(jīng)元的異常形態(tài)變化;復方當歸注射液組IL-6的含量及p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平均低于模型組（P<0.01）。結(jié)論 復方當歸注射液可通過降低缺血性卒中大鼠IL-6及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3的表達，抑制炎性反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

〔關(guān)鍵詞〕 缺血性卒中;復方當歸注射液;炎性反應;IL-6;JAK2/STAT3

〔中圖分類號〕R285.5;R743.3? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.04.006

Discussion on the Effects of Compound Danggui Injection in the Inflammatory Reaction of

Cerebral Ischemia Stroke Based on IL-6 and JAK2/STAT3 Signaling Pathway

LI Yue1， TANG Yibo2， LI Yunxin2， YU Xue2， ZHANG Qiaohui2， CHEN Yafei2， BAI Xue1， MA Ru1，

WANG Shuyan2， LIU Zhenquan1*

（1. School of Chinese Materia Medica， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102488， China;

2. School of Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the effects of Compound DangguiInjection in the inflammatory reaction of cerebral ischemia stroke based on IL-6 and JAK2/STAT3 signaling pathway. Methods Rats were randomly divided into a blank controlgroup， a sham operation group and a modeling group. Models of rat with cerebral ischemia stroke were reproduced by middle cerebral artery occlusion （MCAO）. After successful modeling， the rats were randomly divided into a model group， a Compound Danggui Injection group and an edaravone group. The rats in each group were given corresponding drugs for 7 days of intervention. Brain tissues were sacrificed 24 hours after the last administration， and TTC staining was used to observe the cerebral infarction of each group of rats; HE staining was used to observe the brain histopathology of various groups of rats; The content of IL-6 in the plasma of rats in each group was detected by ELISA. Western Blot was used to detect the expression of p-JAK2， JAK2， p-STAT3 and STAT3 in the brain tissues of rats in each group. Results The Compound Danggui Injection group can reduce the cerebral infarction area of rats with ischemic stroke and reduce the abnormal morphological changes of neurons in the brain tissue; the content of IL-6 and p-JAK2/JAK2 and p-STAT3/STAT3 level in the Compound Danggui Injection group was lower than in the model group （P<0.01）. Conclusion Compound Danggui Injection can reduce the expression of IL-6， p-JAK2/JAK2， p-STAT3/STAT3 in rats with ischemic stroke， inhibit the inflammatory response， and play a neuroprotective role.

〔Keywords〕 cerebral ischemic stroke; Compound Danggui Injection; inflammatory reaction; IL-6; JAK2/STAT3 signaling pathway

缺血性卒中現(xiàn)已成為世界第三大死亡原因[1]，病死率約為5%～15%，致殘率高達50%[2]。它不僅嚴重威脅患者的生命，而且降低了患者的生活質(zhì)量，其中主要類型是腦梗死。我國目前的發(fā)展趨勢，中醫(yī)藥在缺血性卒中的治療中發(fā)揮了強大的優(yōu)勢，不僅可以提高患者的生存率，還可以提高患者術(shù)后恢復期和后遺癥期的生活質(zhì)量。復方當歸注射液（compound angelica injection，CAI）由當歸、川芎與紅花三味中藥組成，臨床用于治療痛經(jīng)、閉經(jīng)、風濕痹痛及中風后遺癥等，前期的實驗研究發(fā)現(xiàn)CAI對缺血性腦損傷大鼠模型具有發(fā)揮神經(jīng)保護作用[3]。缺血性卒中是指由于血管栓塞或血壓突然下降而引起腦組織某個特定區(qū)域缺血，最終導致部分腦組織壞死，神經(jīng)功能損傷的疾病。越來越多的證據(jù)表明，炎性反應在缺血性卒中發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[4-6]。本實驗研究的IL-6是具有代表性的炎性細胞因子，JAK2/STAT3 是一條重要的炎性反應信號通路，且IL-6以及JAK2/STAT3信號通路相關(guān)蛋白（p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3）在血清和腦組織中可表達。本實驗通過IL-6、JAK2/STAT3信號通路在缺血性卒中大鼠模型中的作用，探討復方當歸注射液在缺血性卒中炎性反應中的作用，進一步補充其神經(jīng)保護機制，為缺血性卒中的臨床用藥提供進一步的科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1? 動物

健康雄性SD大鼠90只，購自維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK（北京） 2012-0001，等級為SPF級，鼠齡6～8周，體質(zhì)量（200±20）g，飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學良鄉(xiāng)校區(qū)實驗中心，控制室溫在18～20 ℃，控制濕度在55%～60%，大鼠自由進食飲水，定期更換墊料。

1.2? 主要藥物、試劑與儀器

復方當歸注射液（福建古田藥業(yè)有限公司，批號：1710102）;依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，批號：80-181203）;2，3，5-苯氯化四氮唑（TTC）溶液（美國 Sigma 公司，貨號：T8877-5G）;IL-6 ELISA kit（武漢六合生物技術(shù)有限公司，貨號：LH-E10103RA）;BCA蛋白濃度測定試劑盒（北京普利萊基因技術(shù)有限公司，貨號：P1151-1）;5×蛋白上樣緩沖液（北京普利萊基因技術(shù)有限公司，貨號：D8418）;4×SDS-PAGE分離膠緩沖液、4×SDS-PAGE濃縮膠緩沖液、10×TBST緩沖液（北京索萊寶科技有限公司，貨號：S1051、S1052、T1081）;APS、TEMED（美國Amersco公司，貨號：0486、0761）;一抗稀釋液（碧云天生物科技公司，貨號：P0023A）;高靈敏度化學發(fā)光檢測試劑盒（ECL）發(fā)光液（美國Millipore公司，貨號：WBKLS0100）;兔抗大鼠單克隆p-JAK2抗體、兔抗大鼠單克隆JAK2抗體、兔抗大鼠單克隆p-STAT3抗體、兔抗大鼠單克隆STAT3抗體（均為Cell Signaling Technology產(chǎn)品）;β-Actin小鼠抗大鼠抗體（貨號：TA-09）、辣根酶標記山羊抗小鼠IgG（貨號：ZB-2305）、辣根酶標記山羊抗兔IgG（貨號：ZB-2301）均為北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。臺式冷凍離心機（德國Eppendrof公司，型號：5424 R）;病理切片機（上海徠卡儀器有限公司，型號：HistoCore Arcadia C）;iMark酶標儀、PowerPac通用型電泳儀電源均為美國Bio-Rad公司產(chǎn)品;水平電泳槽（北京君意東方電泳設(shè)備有限公司，型號：JY-SPAT）;超靈敏多功能成像儀（美國Azure Biosystems公司，型號：C600）;MCAO栓線（北京西濃科技有限公司，貨號：2636-A3）。

1.3? 造模

制備大鼠局灶性腦缺血模型：用10%水合氯醛按照0.04 mL/kg體質(zhì)量進行麻醉，將大鼠仰臥固定于鼠板上，從頸部正中切開，逐層分離組織，暴露右側(cè)頸總動脈（CCA）、頸外動脈（ECA）、頸內(nèi)動脈（ICA），首先用縫合線結(jié)扎CCA近心端和ECA根部、暫時結(jié)扎CCA的遠心端，同時用動脈夾暫時夾閉ICA。然后用注射器在CCA結(jié)扎處遠心端切入小斜口，接著將直徑為0.25 mm的線栓（光滑球面的一端）經(jīng)此斜口插入，經(jīng)CCA分叉處進入ICA，從而閉塞大腦中動脈（MCA）的起始部，線栓平均插入深度為（18.0±0.5）mm，最終造成MCA供血相關(guān)區(qū)的梗死。假手術(shù)組，過程同模型組，分離出右側(cè)CCA及ECA、ICA，但僅結(jié)扎ECA。

1.4? 分組與干預

實驗動物進行7 d適應性喂養(yǎng)后，按照隨機數(shù)字表分為空白對照組、假手術(shù)組和造模組，造模成功后，造模組再隨機分為模型組、復方當歸注射液組、依達拉奉組，每組16只。造模1 d后，進行腹腔注射進行給藥，復方當歸注射液組給予0.05 mL/kgCAI，依達拉奉組給予0.03 mL/kg依達拉奉，空白對照組、假手術(shù)組和模型組給予0.03 mL/kg生理鹽水。每日1次，連續(xù)7 d。

1.5? TTC染色法觀察腦梗死情況

各組大鼠于末次給藥24 h后，每組隨機抽取3只，用10%水合氯醛按照0.04 mL/kg體質(zhì)量進行麻醉處死，在冰盒上迅速取出全腦，放入-20 ℃冷凍15 min，用刀片將大鼠全腦沿冠狀面切成厚度均勻5片，每片大約2 mm，將腦切片逐一放入在孔板中，每片腦切片滴入等量的1%TTC溶液，在室溫避光環(huán)境下染色30 min（15 min時將腦切片翻轉(zhuǎn)一下）。染色后置于4%多聚甲醛溶液中固定，24 h后對每片腦切片進行拍照記錄。

1.6? HE染色法觀察腦組織病理形態(tài)

各組大鼠于末次給藥24 h后，每組隨機抽取3只，用10%水合氯醛按照0.04 mL/kg體質(zhì)量進行麻醉處死，在冰盒上迅速取出全腦，立即放入10%的甲醛溶液中固定，48 h后，進行石蠟包埋，制備厚度約為5 μm石蠟切片，進行常規(guī)HE染色。將切片在400倍光學顯微鏡下進行觀察腦組織結(jié)構(gòu)、神經(jīng)元數(shù)量、細胞核形態(tài)和胞質(zhì)染色情況，拍照記錄。

1.7? ELISA法檢測血漿中IL-6的含量

各組大鼠于末次給藥物24 h后，每組隨機抽取4只，用10%水合氯醛按照0.04 mL/kg體質(zhì)量進行麻醉，腹主動脈取血，置于采血管中，靜止20 min中，3 000 r/min、4 ℃離心10 min，取上清，放入-80 ℃冰箱中備用。嚴格按照IL-6 ELISA kit說明書操作，用酶標儀測定吸光度（OD值），通過標準曲線計算血漿中IL-6的含量。

1.8? Western Blot法檢測腦組織中p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3蛋白表達水平

上述每組4只動物腹主動脈取血后處死，在冰盒上迅速取出全腦，分離出左側(cè)（病灶區(qū)）半球皮質(zhì)區(qū)，放入-80 ℃冰箱中備用。取40～60 mg腦組織，提取總蛋白，BCA法定量蛋白濃度，然后進行電泳、電轉(zhuǎn)，用1×TBST配制的5%脫脂奶粉進行封閉1 h，加入一抗（p-STAT3 1∶4 000，STAT3 1∶2 000，p-JAK2 1∶2 000，JAK2 1∶2 000，β-Actin 1∶10 000），4 ℃孵育過夜，加入用1×TBST配制的5%脫脂奶粉配置的二抗（山羊抗兔IgG-HRP 1∶2 000，山羊抗小鼠IgG-HRP 1∶2 000），室溫搖床孵育1 h，加入ECL 發(fā)光液曝光成像，觀察p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3蛋白表達的灰度值，以β-Actin作為內(nèi)參，用Image J軟件分析灰度值，計算灰度系數(shù)比。

1.9? 統(tǒng)計學處理

計量資料用“x±s”表示，各組數(shù)據(jù)若滿足正態(tài)分布和方差齊時，組間比較采用方差分析，方差不齊則用秩和檢驗，同組比較采用成組t檢驗。運用用SAS 9.2和GraphPad Prism8軟件處理。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1? 復方當歸注射液對缺血性卒中大鼠腦梗死面積的影響

TTC染色白色部分為梗死區(qū)，粉紅色部分為正常腦組織區(qū)。結(jié)果表明，空白對照組和假手術(shù)組的大鼠未見缺血梗死灶，模型組、復方當歸注射液組、依達拉奉組的大鼠造模后均出現(xiàn)了不同程度的白色梗死灶。與模型組相比，復方當歸注射液組和依達拉奉組的腦梗死面積呈減小趨勢，見圖1。

2.2? 復方當歸注射液對缺血性卒中大鼠腦組織病理狀態(tài)的影響

HE染色結(jié)果顯示，空白對照組和假手術(shù)組腦組織的神經(jīng)細胞排列密集并整齊，結(jié)構(gòu)形態(tài)完整，細胞質(zhì)豐富，細胞核呈圓形，同時染色清晰;模型組的腦組織神經(jīng)細胞排列稀疏且紊亂，細胞數(shù)量明顯減少，結(jié)構(gòu)松散模糊，并周圍出現(xiàn)不同程度的水腫，細胞質(zhì)出現(xiàn)大量空泡，細胞核結(jié)構(gòu)出現(xiàn)嚴重皺縮，呈三角形，表明部分細胞已經(jīng)變形和壞死;與模型組相比，復方當歸注射液組和依達拉奉組的神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)改變減輕，并且壞死和凋亡的細胞數(shù)量減少，見圖2。

2.3? 復方當歸注射液組對缺血性卒中大鼠血漿中IL-6含量的影響

結(jié)果顯示，與空白對照組和假手術(shù)組比較，模型組中IL-6含量明顯增多（P<0.01）;與模型組相比，復方當歸注射液組和依達拉奉組IL-6含量均明顯減少（P<0.01），見表1。

2.4? 復方當歸注射液對缺血性卒中大鼠腦組織JAK2/STAT3通路相關(guān)蛋白表達水平的影響

結(jié)果所示，各組JAK2、STAT3蛋白表達均無明顯變化，而模型組p-JAK2和p-STAT3蛋白表達水平較假手術(shù)組明顯升高（P<0.01）;復方當歸注射液組p-JAK2和p-STAT3蛋白表達水平較模型組明顯降低（P<0.01），依達拉奉組p-JAK2和p-STAT3蛋白表達水平較模型組也明顯降低（P<0.01）。見圖3和表2。為了更加說明復方當歸注射液對缺血性卒中大鼠腦組織JAK2/STAT3信號的影響，本文對各組p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平數(shù)據(jù)進行分析（n=4），與假手術(shù)組比較，模型組p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，復方當歸注射液組和依達拉奉組p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平均顯著降低（P<0.01），結(jié)果表明，復方當歸注射液可以抑制缺血性卒中大鼠模型JAK2/STAT3信號通路的異常激活。見圖4。

3 討論

缺血性卒中是一個復雜的病理生理過程，其損傷機制主要通過級聯(lián)反應發(fā)揮，主要包括氧化應激損傷、興奮性氨基酸、鈣超載、酸中毒、炎癥反應和細胞凋亡等。目前，越來越多的證據(jù)表明炎癥反應是影響缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要因素。主要反應包括外周白細胞滲入腦實質(zhì)和內(nèi)源性小膠質(zhì)細胞的激活[7-8]，其主要以炎性級聯(lián)反應為主攻擊因素[9-10]，活化促炎細胞因子[11]、趨化因子[12]和黏附分子[13]進而發(fā)揮炎性損傷。因此，本文通過線栓法建立缺血性腦卒中大鼠模型，探討復方當歸注射液在缺血性卒中炎性反應中作用，結(jié)果顯示，缺血性卒中大鼠模型腦組織出現(xiàn)明顯的梗死灶區(qū)域以及神經(jīng)元損傷、凋亡等病理狀態(tài)，同時血漿中IL-6含量顯著增多，腦組織中p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平明顯增加;復方當歸注射液干預治療7 d后，大鼠腦組織梗死灶面積減小、細胞凋亡數(shù)目明顯減少，同時血漿中IL-6含量顯著減少，腦組織中p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3水平明顯降低。結(jié)果表明，復方當歸注射液可以減輕缺血性卒中大鼠模型的炎性反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

IL-6是炎性級聯(lián)反應中的關(guān)鍵因子，屬于多效性的細胞因子，其主要通過浸潤內(nèi)皮細胞，誘導細胞黏附分子、P-selectin及E-selectin的表達，致使白細胞大量聚集、黏附，從而參與炎性級聯(lián)反應，加劇腦損傷[14]。曲穎等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腦毒清顆?？梢酝ㄟ^降低大鼠腦缺血再灌注損傷后血漿中IL-6的含量，減少腦梗死體積，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。因此，目前的研究普遍認為IL-6在缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。抑制其表達可減少炎癥反應，發(fā)揮神經(jīng)功能。

在JAK/STAT信號通路中，JAK2/STAT3信號通路是最重要的一條信號通路。JAK/STAT信號通路主要由三部分組成，即酪氨酸激酶（JAK）家族、酪氨酸激酶相關(guān)受體、信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）家族組成。在JAK/STAT信號通路的傳導過程中，受體首先在細胞膜上與多種細胞因子進行特異性結(jié)合，形成二聚體;然后在細胞膜內(nèi)與JAKs構(gòu)成結(jié)合位點，發(fā)生磷酸化，活化的JAKs進一步結(jié)合胞漿內(nèi)STATs，發(fā)生磷酸化;接著磷酸化的STATs進入細胞核內(nèi)，與DNA上的特定基因序列結(jié)合，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，進而參與細胞生殖、凋亡、應激、炎性反應、免疫調(diào)節(jié)等多種生理及病理過程[16]。研究表明，JAK2/STAT3信號通路是參與缺血性卒中發(fā)生發(fā)展的一條重要的炎性反應相關(guān)通路[17]，其是參與小膠質(zhì)細胞活化調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，抑制其異常激活，可以減輕小膠質(zhì)細胞的活化，抑制炎性因子的釋放，減輕炎性損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[18]。正常狀態(tài)下，p-JAK2 和 p-STAT3 在大鼠腦組織中少量表達，而發(fā)生缺血性卒中時其表達量則顯著增加[19]。陳媛等[20]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以通過降低腦缺血再灌注大鼠模型腦組織中p-JAK2和p-STAT3的蛋白表達水平，減小腦梗死面積，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。因此，通過抑制JAK2/STAT3信號通路的異常激活，可以減輕缺血性卒中大鼠的炎性反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

綜上所述，復方當歸注射液可以減輕缺血性卒中大鼠模型的炎性反應，減小腦梗死面積，提高神經(jīng)元的存活數(shù)量，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其發(fā)揮保護作用的機制可能與抑制炎性因子IL-6表達以及JAK2/STAT3信號通路的異常激活相關(guān)，在后續(xù)的實驗中需要對其機制進行更深入的研究。

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〔收稿日期〕2019-11-06

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（81603453）。

〔作者簡介〕李? 月，女，在讀碩士研究生，研究方向：中藥藥理腦病防治。

〔通訊作者〕*劉振權(quán)，男，教授，博士研究生導師，E-mail：lzqbzy@sina.com。