腎功能不全對(duì)高齡冠心病患者急性下呼吸道感染后不良預(yù)后的影響

趙曉茜，陶 莉，宋成運(yùn)，駱雷鳴解放軍第305醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 0007；解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 老年心血管科，北京 00853

研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中腎功能不全的發(fā)生率達(dá)20% ～ 60%，且腎功能的惡化與死亡率增加明顯相關(guān)，其常與心血管疾病并存，兩者相互影響[1-3]。而合并這些疾病的老年人是呼吸系統(tǒng)感染的高危人群，在發(fā)生急性下呼吸道感染時(shí)，相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[4]。既往研究主要針對(duì)進(jìn)行腎替代治療的患者[5-6]，本研究以未接受透析及腎替代治療的老年冠心病患者為研究對(duì)象描述腎功能不全(不包括腎替代治療史的患者)與急性下呼吸道感染之間的關(guān)系，以及感染后不良預(yù)后的發(fā)生情況。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 資料概況：連續(xù)入選2011年1月-2013年12月解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心以急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection，ALRTI)收住的老年穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者，即SCAD合并ALRTI患者，共672例。根據(jù)后述入選、排除標(biāo)準(zhǔn)及隨訪缺失情況，最終納入514例，其中男性498例；腎功能不全組195例，平均年齡(89±5)歲，男性占96.9%；腎功能正常組319例，平均年齡(87±5)歲，男性占96.5%。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥65歲；2)有穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死病史，或冠脈造影診斷冠心病，或接受過(guò)冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)治療，近3個(gè)月內(nèi)未發(fā)作心絞痛或心絞痛部位、性質(zhì)、誘發(fā)方式、緩解時(shí)間等相對(duì)恒定，未經(jīng)歷心肺復(fù)蘇、冠脈造影、溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及其他手術(shù)等特殊診療過(guò)程，全部接受標(biāo)準(zhǔn)的SCAD綜合治療；3)符合成人下呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)新發(fā)、進(jìn)展期惡性腫瘤或正在接受放化療；2)近期有血栓栓塞病史或彌散性血管內(nèi)凝血病史；3)嚴(yán)重肝功能損害；4)接受連續(xù)性腎替代治療；5)晚期心衰；6)免疫系統(tǒng)疾病；7)近3個(gè)月接受包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及其他手術(shù)。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較Tab. 1 Comparison of clinical data between the two groups

2 研究方法 治療和采集指標(biāo)：記錄受試者一般情況，既往病史、入院后首次血液學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)，并完成心電圖、心臟彩超、胸部X線等檢查。患者接受標(biāo)準(zhǔn)的SCAD和ALRTI治療。隨訪：對(duì)所有患者進(jìn)行為期90 ～ 100 d的隨訪，終點(diǎn)事件定義為患者隨訪期間發(fā)生的不良預(yù)后，包括主要終點(diǎn)事件如全因死亡，次要終點(diǎn)事件如急性ST段抬高心肌梗死，非ST段抬高型急性冠脈綜合征，急性缺血性腦血管事件(急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作)，新發(fā)房顫，急性心力衰竭(新發(fā)急性心衰和急性失代償心衰)。定期對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行電話訪問(wèn)，了解研究對(duì)象的各種心血管事件發(fā)病情況，記錄患者的癥狀、藥物治療情況及各種疾病的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸過(guò)程，并通過(guò)解放軍總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)加以驗(yàn)證和核實(shí)；研究對(duì)象全部為解放軍總醫(yī)院的定點(diǎn)醫(yī)療人群，其全部的醫(yī)療過(guò)程(急、慢性疾病的診斷、治療、轉(zhuǎn)歸、死亡過(guò)程)均能夠在解放軍總醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)查閱并證實(shí)。將患者拒絕、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的事件定義為失訪。腎小球?yàn)V過(guò) 率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)計(jì)算：采用中國(guó)人校正簡(jiǎn)化腎病膳食改良試驗(yàn)公式：eGFR=175×血肌酐(mg/dl)-1.234×年齡(歲)-0.179×(女性 ×0.79)[8]。

3 統(tǒng)計(jì)處理 統(tǒng)計(jì)分析由SPSS21.0軟件完成。計(jì)量資料均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，以-x±s表示。組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fish確切概率法檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，計(jì)算不良預(yù)后并繪制生存曲線，兩組生存資料比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床指標(biāo)比較 與腎功能正常組患者相比，腎功能不全組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、N-端B型利鈉肽前體、高敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、血尿酸水平和左心室舒張期末室壁厚度均較腎功能正常組升高(P＜0.05)，合并糖代謝異常、脂代謝異常、貧血病史的患者較多(P＜0.05)。而低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、左心室射血分?jǐn)?shù)則較腎功能正常組減低(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2 兩組心血管事件和全因死亡發(fā)生率比較 隨訪期間腎功能不全組累積心血管事件發(fā)生率高于腎功能正常組(43.1% vs 29.2%，P=0.001)，其中非ST段抬高型急性冠脈綜合征和急性心力衰竭的發(fā)生率均高于腎功能正常組。腎功能不全組全因死亡發(fā)生率也高于腎功能正常組(17.9% vs 10.3%，P=0.014)。其他指標(biāo)和數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表2。

3 兩組生存時(shí)間比較 隨訪期間兩組患者共有68例死亡，占總研究人數(shù)(514例)的13.2%。其中，腎功能不全組(195例)死亡35例(17.9%)，腎功能正常組(319例)死亡33例(10.3%)。發(fā)生急性下呼吸道感染后，腎功能不全的高齡冠心病患者生存率明顯降低(log-rankχ2=4.968，P=0.026)。見(jiàn)圖1。

表2 兩組心血管事件和全因死亡的發(fā)生率比較Tab. 2 Comparison of cardiovascular events and all-cause mortality between the two groups (n, %)

圖 1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves for event-free survival

討 論

隨著年齡的增長(zhǎng)，人體功能必將有一個(gè)老化的生物學(xué)過(guò)程，主要表現(xiàn)為機(jī)體器官的老化及系統(tǒng)功能減退，常出現(xiàn)多種疾病同時(shí)存在的情況。多種疾病共存人群在中國(guó)老年人口中的比例達(dá)到50%以上，特別是在超高齡(80歲以上)人群中[9]。而合并冠心病和腎功能不全的高齡老年患者，由于內(nèi)環(huán)境平衡能力減弱、適應(yīng)外部環(huán)境能力降低等因素，更易感染而患病，往往是肺部感染的高危人群。本研究顯示，在此類(lèi)人群中發(fā)生急性下呼吸道感染后，心血管事件和全因死亡的發(fā)生率顯著升高(43.1%和17.9%)，與之前的研究相比發(fā)生率相對(duì)較高[10-12]，這可能是由于本研究入選人群年齡相對(duì)較大，心血管疾病危險(xiǎn)因素相對(duì)較多。Su等[11]隨訪了71 931例慢性腎病患者，觀察其發(fā)生肺部感染后90 d心血管事件與全因死亡的發(fā)生情況，共有26 446例(36.8%)患者發(fā)生心血管事件，11 761例(16.4%)患者死亡，慢性腎病與肺部感染后心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。本研究還顯示，心血管事件中非ST段抬高型急性冠脈綜合征和急性心力衰竭的發(fā)生率與既往研究比較相對(duì)較高[13-14]，可能與高齡老年患者冠狀動(dòng)脈病變程度相對(duì)嚴(yán)重、多支病變、彌漫病變較多，心臟儲(chǔ)備功能低下、心肌收縮舒張功能減低，以及目前心肌壞死標(biāo)記物和心力衰竭監(jiān)測(cè)標(biāo)記物敏感度增加有關(guān)。而急性ST段抬高型心肌梗死、新發(fā)房顫及急性缺血性腦卒中發(fā)生率無(wú)明顯差異，考慮與入選患者定期隨訪、定期復(fù)查和規(guī)律服用冠心病二級(jí)預(yù)防用藥相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)合并腎功能不全的高齡冠心病患者在急性下呼吸道感染后，近期心血管事件和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。腎功能不全、感染和心血管疾病之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。感染可以通過(guò)病原微生物毒素、代謝產(chǎn)物、機(jī)體免疫系統(tǒng)活化及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等可能機(jī)制損害血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能，導(dǎo)致凝血/出血的平衡機(jī)制紊亂，為各種類(lèi)型的血栓事件，包括冠脈事件、缺血性腦卒中、靜脈血栓及栓塞等心血管事件的發(fā)生創(chuàng)造了條件[13-15]。腎功能損害也可引起內(nèi)皮功能障礙，而這種內(nèi)皮損傷不僅可以用經(jīng)典的心血管危險(xiǎn)因素來(lái)解釋?zhuān)€可以用腎功能不全及冠心病患者微炎癥環(huán)境改變來(lái)解釋[16-17]。腎功能不全患者的鈣磷代謝發(fā)生改變，同樣支持腎病本身就是心血管的危險(xiǎn)因素[18]。在發(fā)生急性呼吸道感染時(shí)，腎功能不全患者的炎癥狀態(tài)被進(jìn)一步激活，產(chǎn)生IL-6、腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，促使炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞與炎癥細(xì)胞的相互作用，引起血管內(nèi)皮功能障礙和損傷，降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，增加血管和心肌內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低心肌細(xì)胞穩(wěn)定性，促進(jìn)血小板活化及增加凝血系統(tǒng)活性，從多種機(jī)制上協(xié)同增加心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[19-21]。

由于本研究的對(duì)象為高齡患者，女性患者比例相對(duì)較少，且缺乏有效的蛋白尿和尿蛋白/肌酐比值，故對(duì)腎功能不全與心血管事件及全因死亡之間的關(guān)系未進(jìn)行更詳盡的分析。對(duì)于高危患者，應(yīng)認(rèn)識(shí)到積極的風(fēng)險(xiǎn)因素控制與改變結(jié)局是密不可分的。在任何情況下，采用何種治療措施改善腎功能不全患者的預(yù)后，其重要性可能不如提高對(duì)其潛在危害的認(rèn)識(shí)來(lái)的重要。我們的研究有助于進(jìn)一步識(shí)別感染后不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，并為有關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)與疫苗接種的討論提供信息。腎功能不全與感染后不良預(yù)后發(fā)生率增加之間的關(guān)系對(duì)臨床治療規(guī)劃非常重要，通過(guò)進(jìn)一步的研究可以開(kāi)創(chuàng)出一條降低腎功能不全患者感染后心血管事件及死亡發(fā)生率的新途徑—抑制炎癥反應(yīng)。

綜上，心血管疾病與腎功能惡化密切相關(guān)，在發(fā)生急性下呼吸道感染后，可顯著增加心血管事件和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)不僅存在于感染的初期，還可一直持續(xù)到感染后的90 d。更好地了解腎功能不全與感染之間的病理生理學(xué)聯(lián)系，采取心腎聯(lián)合保護(hù)及預(yù)防和控制感染的綜合治療，可進(jìn)一步降低心血管事件及全因死亡的發(fā)生率。