吡嗪酰胺引起過敏性皮炎1例

韓欣潔，孫軍平，張明月，汪建新

解放軍總醫院第一醫學中心 呼吸科，北京 100853

吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)是一種通過滲入含結核分枝桿菌的巨噬細胞內轉變為吡嗪酸而起到殺菌作用的抗結核藥物，是目前全程督導短程化學治療(directly observed treatment short-course)中推薦與異煙肼、利福平聯合應用的不可缺少的重要藥物[1]。其常見不良反應主要是高尿酸血癥、關節痛、肝損害、食欲缺乏和惡心，而過敏性皮炎在國內目前報道相對少見。及早發現并意識到由吡嗪酰胺引起的過敏性皮炎，停用并更換其他一線抗結核藥物，是保證這部分患者達到早期、規律、全程、聯合、適量抗結核治療原則的關鍵。本文報道解放軍總醫院第一醫學中心收治的吡嗪酰胺引起過敏性皮炎1例，為臨床治療過程中藥物不良反應的診斷和治療提供新參考。

1 病例資料

患者男性，48歲，主因干咳13 d、加重伴呼吸困難3 d于2017年11月28日來解放軍總醫院第一醫學中心就診。2017年11月15日患者因著涼出現干咳，伴全身肌肉酸痛、畏寒、發熱，體溫最高38℃，無盜汗、咳痰等不適，自行服用頭孢氨芐膠囊后體溫降至正常，但干咳癥狀無緩解。2017年11月25日患者出現呼吸困難，尤以活動后為著，伴明顯乏力、納差，外院胸片提示左第2前肋以下呈均等性密度增高，上緣呈外高內低狀，診斷為左側大量胸腔積液。既往無高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認外傷史、輸血史、過敏史。入院查體：體溫36.8℃，脈搏68/min，呼吸21次/min，血壓122/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮膚黏膜正常。氣管右偏，左側胸廓塌陷，肋間隙增寬，呼吸運動、觸覺語顫減弱，叩診呈實音，聽診呼吸音消失；右肺呼吸音粗，未聞及胸膜摩擦音。腹部平軟，無壓痛和包塊。實驗室檢查：血常規示白細胞計數5.01×109/L，中性粒細胞0.674，淋巴細胞0.156，單核細胞0.144，C反應蛋白7.28 mg/dl，血沉51 mm/h。血生化：丙氨酸氨基轉移酶43.2 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶40.8 U/L，堿性磷酸酶63.8 U/L，γ-谷氨酰轉移酶23.2 U/L，血清總蛋白64.2 g/L，白蛋白35.3 g/L，肌酐89.3μmol/L，乳酸脫氫酶209.7 U/L，降鈣素原0.060 ng/ml。血氣分析pH 7.47，氧分壓81 mmHg，二氧化碳分壓30 mmHg，標準碳酸氫根24.3 mmol/L。胸腔積液常規：黃色渾濁胸腔積液，比重1.031，蛋白定性陽性，細胞總數6 289，白細胞數1 289。胸腔積液生化：蛋白43.1 g/L，糖6.0 mmol/L，氯化物103.6 mmol/L，乳酸脫氫酶391.9 U/L，腺苷酸脫氫酶59.1 U/L。結核感染T細胞檢測(TB-spot)陽性，結核免疫印記陽性，胸水涂片未找到抗酸桿菌。心電圖正常。胸部CT提示左肺體積減小，左側大量胸腔積液，縱隔右移。初步診斷考慮結核性胸膜炎可能性大，不排除肺炎旁積液。于2017年12月6日開始診斷性抗結核治療，初始治療為異煙肼0.3 g 1次/d、利福噴丁膠囊0.6 g 2次/周、吡嗪酰胺0.5 g 3次/d聯合用藥，用藥48 h后患者訴后背部瘙癢。查體發現患者軀干部廣泛紅斑、丘疹，以后背為著(圖1)。考慮為抗結核藥物引起的過敏性皮炎，立即停用所有抗結核藥物，并給予對癥治療后皮疹逐漸消退。待皮疹消退后，逐藥間隔1周順序加用異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺(藥物劑量同前)，在使用吡嗪酰胺48 h內再次出現軀干部廣泛紅斑、丘疹，與前次特點相似。立即停用吡嗪酰胺，并給予抗過敏治療，臨床診斷為吡嗪酰胺導致過敏性皮炎。停用吡嗪酰胺并給予抗過敏治療1周后，患者背部、四肢皮疹消退，可見片狀色素沉著(圖2)，復查血常規及肝腎功能正常后出院。出院后規律應用抗結核藥物至療程結束。

圖 1 患者背部可見彌漫性紅斑、丘疹，部分融合成片，四肢可見散在皮疹

2 討論

吡嗪酰胺均為口服給藥，服用劑量分為0.5 g 3次/d、0.75 g 2次/d、1.5 g 1次/d。吡嗪酰胺屬于酰胺類抗結核藥物，對處于酸性環境的細胞內非繁殖期結核菌有抑制和殺滅作用，目前是作為抗結核病初治、預防復發，以及用于其他抗結核藥物治療失敗后復治的一線用藥。不良反應主要為高尿酸血癥、痛風、肝功能損害、腎功能不全、胃腸道反應、白細胞減少、過敏性皮炎和變態反應等[2]。

吡嗪酰胺引起的過敏性皮炎是典型的變態反應，包括由IgE介導的速發藥物過敏反應，以及藥物特異性CD4+和CD8+T細胞引起的延遲過敏反應[3]。通常出現在首次用藥時，少數可在重復用藥時出現。其主要致病機制是體內T淋巴細胞與進入體內的抗原物質初次接觸后產生致敏細胞，當再次接觸該抗原時，致敏細胞隨即與抗原發生反應，釋放相關淋巴細胞介質，產生變態反應。誘發過敏的原因大體可分為患者和藥物兩方面，患者的年齡、性別、易感性以及周圍環境影響，藥物本身的分子結構、降解產物、不同產品批次等均可能誘發不良反應。結核病患者在受結核桿菌感染后導致T淋巴細胞活化，產生特異性變態反應，自身處于高致敏狀態。結核藥物本身作為半抗原進入人體后與朗格罕細胞表面分子結合形成新抗原，隨即被遞呈給T細胞引起變態反應，可表現為全身各系統的過敏反應[4]。

圖 2 停用吡嗪酰胺并給予抗過敏治療1周后，患者背部、四肢皮疹消退，可見片狀色素沉著

結核藥物引起的過敏反應往往臨床表現突然，輕者可表現為皮膚潮紅、瘙癢，嚴重者可有乏力、發熱等全身表現。不同結核藥物引起的皮疹特點不同，吡嗪酰胺過敏可引起多種形態的皮膚損傷，包括紅斑、丘疹、蕁麻疹、水皰、剝脫性皮炎等。抗結核治療時往往多藥聯合，當發生過敏反應時，盡早判斷引起過敏反應的可疑藥物，更換其他一線抗結核藥物，避免治療延誤和中斷。目前臨床上多采用逐藥排除法，即停用全部抗結核藥物，經抗過敏治療皮疹全部消退后，根據病情需要逐步加用抗結核藥物，加用藥物間隔時間為1周，觀察用藥后有無皮疹，再次遇到過敏藥物時一般不超過72 h即可出現皮疹。

當臨床高度懷疑結核藥物相關性過敏反應時，應立即停用所有抗結核藥物，根據病情程度給予不同對癥治療：對于輕癥皮損患者，可給予維生素C、鈣劑、補液、抗組胺藥等對癥支持治療。伴有肝腎功能損傷的患者，給予護肝護腎治療的同時，可加用小劑量糖皮質激素。重癥藥物性皮炎如剝脫性皮炎，臨床表現往往比較兇險，可合并多臟器衰竭，要密切關注患者生命體征及一般狀況，加強護理，補充能量，維持水、酸堿和電解質平衡，盡早應用糖皮質激素，并注意預防感染等激素不良反應[5]。

在選用抗結核藥物前應仔細詢問患者的過敏史，避免交叉過敏反應，保證早期、規律、全程、聯合、適量抗結核治療，提高結核治愈率，減輕患者及家庭經濟負擔，獲得良好的社會收益。