術前血清白蛋白水平對評估胃神經內分泌腫瘤患者預后的意義

張 旺，梁文全，蔡愛珍，王鵬鵬，曹 博，王保華，王 闖，莊紫偉，劉國曉，衛 勃解放軍總醫院第一醫學中心 普通外科，北京 00853；解放軍醫學院，北京 00853

胃神經內分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasm，gNEN)是一種起源于胃腸道干細胞的具有神經內分泌功能的異質性腫瘤[1]。有文獻報道gNEN每年發病率僅為0.5/100 000，約占所有胃腸胰神經內分泌腫瘤的24.9%[2-5]。近年來隨著胃鏡和影像學診斷等檢測方法的普及和提高，gNEN的檢出率不斷提高[6-7]。醫護人員開始逐漸重視gNEN的診治，但因各醫學中心患者數量相對較少，對其臨床病理特征、診療方法及預后判斷缺乏廣泛深入研究。本研究通過回顧性觀察術前血清白蛋白水平與gNEN臨床病理特征及預后的關系，探討術前血清白蛋白對gNEN預后的影響。

資料與方法

1 樣本來源 回顧性分析2001年6月- 2017年12月解放軍總醫院第一醫學中心收治的胃神經內分泌腫瘤患者的臨床和病理資料。入組標準：1)入院后行手術治療，術后病理組織學診斷明確；2)術前血清白蛋白資料完整；3)術前無輸血及輸白蛋白記錄；4)隨訪資料完整，終點事件和狀態明確；5)排除肝炎肝硬化、腎病綜合征等其他引起白蛋白水平降低的基礎疾病。按照以上標準，共有134例患者進入本研究，其中男性112例，女性22例。

2 觀察指標 收集患者的一般資料(性別、年齡及吸煙情況)和臨床病理資料(腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、腫瘤分類、腫瘤分級、腫瘤CgA表達、腫瘤Syn表達、腫瘤直徑、手術方式和術后化療情況)。采集患者術前1周內的外周靜脈血血清白蛋白資料，依據患者術前1周血清白蛋白水平，分為血清白蛋白正常組(血清白蛋白≥35 g/L)和降低組(血清白蛋白＜35 g/L)。

3 隨訪方式 采用病案檢索、門診復診和電話回訪等方式對患者或其親屬進行隨訪，隨訪內容包括患者的生存狀態、復發情況、死亡時間及原因等，隨訪日期截止至2018年12月，患者的生存時間為自手術日期至死亡日期或末次有效隨訪日期。150例具有術前血清白蛋白資料的胃神經內分泌腫瘤患者，有134例獲得隨訪并被納入最終分析，隨訪率為89.33%，隨訪時間最短為0個月(住院死亡)，最長為95個月，中位隨訪時間為21個月 (95% CI：18.17 ～ 22.74)。

4 統計學方法 所用數據采用EmpowerStats(易侕統計軟件 )和 SPSS22.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進行分析。分類計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用log-rank檢驗進行單因素預后分析，將單因素分析中顯著影響預后的因素納入Cox比例風險模型中進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 術前血清白蛋白水平與胃神經內分泌腫瘤患者臨床病理特征的關系 本研究納入分析的134例中血清白蛋白降低組31例，正常組103例。兩組的年齡、腫瘤直徑差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2 影響胃神經內分泌瘤患者術后生存的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，淋巴結轉移、遠處轉移、腫瘤TNM分期、手術方式和術前血清白蛋白水平影響患者術后的總生存率(P＜0.05)。多因素分析顯示術前血清白蛋白水平、淋巴結轉移、遠處轉移和手術方式為影響患者預后的獨立因素。見表2。

3 術前血清白蛋白水平對患者術后生存的影響術前血清白蛋白正常組和降低組的中位生存時間分別為39個月和15個月，2年生存率分別為66.89%和43.29%，兩組總體死亡風險比為0.366(95% CI：0.208 ～ 0.643)，差異有統計學意義(P＜0.001)。見圖 1。

圖 1 血清白蛋白正常組和降低組患者的生存曲線比較Fig. 1 Kaplan-Meier curves of overall survival

討 論

血清白蛋白為外科手術前常見檢查指標，是評價患者營養狀態的重要血清學參考指標之一[8-9]。患者術前血清白蛋白水平與年齡、基礎疾病等因素相關，低血清白蛋白提示患者機體營養消耗，耐受力較差。國內外多項研究表明，術前血清白蛋白水平與患者術后并發癥發生率和死亡率呈負相關，在結直腸癌[10]、頭頸部癌[11]、肝細胞癌[12]、卵巢癌[13]、食管癌[14]等腫瘤患者中，低血清白蛋白患者的總體生存率顯著低于血清白蛋白正常患者。

表1 兩組患者的臨床病理資料比較Tab. 1 Comparison of clinicopathological data between the two groups (n, %)

表2 胃神經內分泌腫瘤預后危險因素分析Tab. 2 Prognostic risk factors of gastric neuroendocrine tumors

胃神經內分泌腫瘤發病率低，起病隱匿，術前血清白蛋白水平與該病的關系尚無相關報道。本研究中術前血清白蛋白正常組與降低組在年齡和腫瘤直徑方面有顯著差異，術前血清白蛋白降低組大于60歲患者比例為83.9%，腫瘤直徑大于4.7 cm患者比例為64.52%，在正常組兩者的比例分別為58.3%和33.98%。這一現象可能與老年患者身體功能下降，蛋白分解合成比例失調相關，尤其在腫瘤患者中，腫瘤增長消耗大量機體蛋白，腫瘤直徑越大，消耗越嚴重。在胃神經內分泌腫瘤患者中，嘔吐、胃潴留、胃腸道出血及慢性腹瀉等相關癥狀也會加劇機體蛋白的消耗，造成血清白蛋白水平的下降[15-16]。本組病例中曾經使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結果顯示年齡(P=0.476)和腫瘤直徑(P=0.386)對預后的影響未發現統計學差異，與既往臨床經驗不一致，這可能與納入數據量偏小有關，而術前血清白蛋白水平能顯著性預測患者的生存風險，對gNEN患者預后具有更加敏感的臨床判斷價值。

目前針對胃神經內分泌腫瘤的治療在國內外無統一指南，NCCN臨床實踐指南(神經內分泌腫瘤2015版)[17]和我國制訂的胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識(2016年版)[18]認為胃神經內分泌腫瘤根據分型、腫瘤大小等病理因素采取不同的治療策略，總體上以手術治療為主。但因胃神經內分泌腫瘤發病率低，病情復雜，目前能夠預測gNEN患者術后生存情況的指標缺乏相關報道。我們團隊既往研究顯示，胃神經內分泌腫瘤病理分期為預后的獨立危險因素[19]。本次研究通過擴大樣本量，增加血清學指標，探討影響胃神經內分泌腫瘤患者術后生存的因素，結果顯示術前血清白蛋白水平、淋巴結轉移、遠處轉移和手術方式為影響全組患者預后的獨立因素。

術前血清白蛋白水平檢測方便，費用低廉，準確性高，可重復檢測。術前血清白蛋白水平結合患者的病理分期可以較準確地預測gNEN患者的術后生存情況。醫務人員針對術前血清白蛋白降低患者，尤其是病理分期較晚患者，需要采取合適的治療措施，盡量采取微創手術方法，加強營養支持和術后隨訪監測，提高gNEN患者術后生存質量。