1例新型冠狀病毒肺炎(重型)合并高血壓患者治療用藥的評價與藥學監護

王 穎，于 倩，朱 昆

吉林大學白求恩第三醫院，吉林長春 130033

2019年底，以湖北省武漢市為中心，我國30多個省(自治區、直轄市)相繼報告了數以萬計2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的疑似及確診病例。該病傳染性強，個別患者潛伏期長且存在無癥狀感染者，多數癥狀較輕。目前，COVID-19的治療以臥床休息、支持治療以及抗病毒治療、抗菌治療和中醫藥治療為主，尚無針對性治療藥物[1]。重癥患者，尤其是合并慢性基礎性疾病患者，預后較差，極大地增加了臨床治療難度[2]。本文總結了我院成功救治出院的1例重癥COVID-19合并高血壓患者治療用藥，為臨床治療類似病例提供參考。

1 病例資料

患者男性，62歲，2020年1月10日-1月13日在武漢逗留，1月22日出現發熱，體溫38.0℃，伴白痰，無痰中帶血、無呼吸困難。經當地醫院行兩次咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性，診斷為新型冠狀病毒肺炎，為求進一步診治，1月28日轉入我院。既往病史：慢性支氣管炎3年，高血壓病史2年余，血壓最高達180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，間斷口服降壓藥。無糖尿病、冠心病病史及染病史。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏76/min，呼吸28次/min，血壓149/84 mmHg，指尖血氧飽和度86%(鼻導管吸氧下，氧流量4 L/min)。肺部視診見胸廓及肋間隙正常，呼吸運動正常，觸診雙肺下野觸覺語顫減弱，無胸膜摩擦感，無皮下捻發感，叩診雙肺呈清音。腹部觸診、神經系統查體未見陽性體征。

輔助檢查：胸部CT平掃(1月22日)見右肺中葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊；胸部CT平掃(1月24日)見右肺中、上葉及雙肺下葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊；胸部CT平掃(1月27日)見雙肺肺中、上葉、及雙肺下葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊。結合該患者流行病學史、胸部影像學表現及新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性(2次)，新型冠狀病毒肺炎診斷明確，依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》分型標準為重型(診斷依據：指尖血氧飽和度＜93%)；慢性支氣管炎；高血壓病3級(很高危)。治療方案包括抗病毒、抗炎、抗細菌治療、呼吸支持(無創呼吸機正壓輔助通氣)及降壓對癥等治療，具體用藥見表1。

2月19日，患者體溫36.5℃，血氧飽和度95%(脫氧)，心率80/min，呼吸17次/min，血壓121/75 mmHg，余查體未見陽性體征，2次復查新型冠狀病毒核酸檢測陰性，治愈出院。

2 討論

2.1 抗病毒藥物治療評價 患者1月28日轉入我院，依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(以下簡稱《診療方案》)分型標準為重型(指尖血氧飽和度＜93%)。入院后予以口服洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾聯合重組人干擾素α2b注射液霧化吸入的聯合抗病毒方案，治療療程為10 d。COVID-19與引起嚴重急性呼吸綜合征(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(MERS-CoV)的冠狀病毒基因序列有相似性。單用或聯用洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α2b注射液霧化方案均曾用于SARS和MERS感染[3-7]。體外實驗顯示阿比多爾對新型冠狀病毒有抑制作用。因此，以往針對冠狀病毒的治療經驗對當前COVID-19的治療有一定參考價值[8]?；颊呔戎纹陂g，國內外對于COVID-19治療研究較為有限，抗病毒藥物選擇主要參考《診療方案(試行第一版)》，其藥物選擇以及用藥療程符合當時最新臨床診療方案。雖然診療方案快速更新，但對于3種抗病毒藥物聯合使用仍存在一定不確定性，如《診療方案(試行第六版)》推薦的聯合用藥方案僅為利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合應用，并明確指出“不建議同時應用3種及以上抗病毒藥物”。對于后續治療，臨床可結合患者具體病情，依據最新診療方案擬定抗病毒藥物治療方案。

表1 主要治療藥物

2.2 糖皮質激素治療評價 依據《診療方案(試行第六版)》，對于疾病進行性惡化機體炎癥反應過度激活狀態的患者，可在短期內(3 ～ 5 d)酌情使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1 ～2 mg/(kg·d)。入院第2天，患者病情進行性惡化，肺部感染重合并呼吸功能不全，當天給予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針，80 mg，2次/d，靜脈滴注。隨后2 d給予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針，40 mg，2次/d，靜脈滴注。為避免大劑量糖皮質激素對清除病毒的延緩作用，給予血必凈注射液治療，符合診療方案要求。

2.3 抗菌藥物治療評價 患者入院時，CT示雙肺肺中、上葉、及下葉片狀磨玻璃樣影，密度均勻，邊緣模糊；中性粒細胞百分比略增高；降鈣素原正常；考慮病毒感染以及合并使用糖皮質激素可能導致免疫功能抑制繼發細菌感染，完善細菌學檢測同時，經驗性給予頭孢哌酮/舒巴坦治療，預防細菌感染導致肺部炎癥加重及通氣功能障礙。雖然后期新版診療方案中不建議使用抗菌藥物，但疑似出現繼發細菌感染時應予以廣譜抗菌藥物經驗治療以降低感染風險。診療方案建議，經驗性抗菌藥物的選擇應參考地區、醫院細菌耐藥情況。我院COVID-19療區主要致病菌耐藥率較低、患者近1個月未使用廣譜抗菌藥物，因此該患者多重耐藥菌感染風險較低，經驗性抗菌藥物選擇參照《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》和《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》可使用呼吸喹諾酮類、含酶抑制劑類、三代頭孢菌素等廣譜抗菌藥物。該患者抗菌藥物選擇頭孢哌酮/舒巴坦，療程為12 d，符合診療方案和相關指南。

2.4 慢性基礎性疾病治療 1)高血壓：血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是ACE的同源物，在包括高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演重要角色。研究發現[9]，ACE2是SARS-CoV和COVID-1感染的重要靶點。目前對于ACEI類藥物能否致使ACE2的表達上升仍缺少臨床數據，對高血壓患者是否需要停用ACEI類藥物也存在較大爭議。患者目前高血壓(3級)，既往應用苯磺酸氨氯地平聯合替米沙坦降壓治療，為積極控制病情，在嚴密監測血壓情況下停用替米沙坦，符合當前治療需求，較為合理。2)慢性支氣管炎：乙酰半胱氨酸可以分解痰液，加強肺部廓清能力；孟魯司特調節氣道反應性，改善通氣功能；氨溴索促進痰液排出，降低因痰液無法排出所致細菌感染。治療方案較為合理。

2.5 其他治療 患者應用糖皮質激素期間，存在乏氧和感染應激，具有應激性潰瘍風險，口服質子泵抑制劑；根據NRS2002評分，針對患者營養狀況差、低蛋白狀況，給予營養支持治療，較為合理。

2.6 用藥監護 洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、重組人干擾素α2b注射液霧化吸入用于新型冠狀病毒肺炎均為超說明書用藥。在救治工作中藥師密切監護患者病情轉歸和不良反應，為臨床醫生提供用藥相關信息。洛匹那韋/利托那韋和CYP3A4抑制劑和誘導劑之間可能存在藥物相互作用，臨床應用此類藥物需要格外注意，尤其是心血管疾病、腫瘤、失眠患者。研究指出，洛匹那韋禁止同鎮靜催眠藥(咪達唑侖、三唑侖)、HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀、辛伐他汀)聯合使用[10]；二氫吡啶類鈣通道阻滯劑降壓藥、抗心律失常藥物(胺碘酮)、抗凝藥(利伐沙班、華法林)、抗腫瘤藥等應謹慎使用。洛匹那韋/利托那韋血漿蛋白結合率高達89.2% ～ 91.6%，對于低蛋白血癥患者予積極改善營養、糾正血漿白蛋白水平。除此之外，洛匹那韋/利托那韋及重組人干擾素均存在不同程度肝損害作用，治療期間，應嚴密監測COVID-19患者的肝功能情況[11]。

重組人干擾素為基因重組蛋白，分子量(2 ～16)×104，霧化給藥后經肺部吸收量較低。研究顯示，與皮下注射相比，α-干擾素注射劑霧化給藥相對生物利用度不到1%[12]。相對于全身用藥，重組人干擾素霧化吸入相關不良反應報道較少，偶見一過性低度發熱。藥師建議密切監測霧化給藥對患者口、鼻、咽、胃腸道的刺激性，導致惡心、嘔吐、口腔炎等情況。

研究顯示，應激和焦慮等導致兒茶酚胺升高，以及ACE2途徑因素，均可導致血壓升高；而COVID-19重癥患者存在消耗及攝入不足，電解質紊亂狀況可能導致血壓下降[13]。所以，高血壓病情較為復雜，建議嚴密監測患者血壓水平，查找血壓波動誘因，及時調整降壓方案。

綜上所述，在治療過程中，臨床應密切關注患者具體病情，遵循診療方案制訂用藥計劃，積極應對潛在治療風險。鑒于新型冠狀病毒為全新病毒，對于合并慢性基礎性疾病患者，臨床藥物治療更為復雜，仍為探索階段，還有待更進一步的深入研究。