結直腸癌化療后肝功能異常的危險因素及防治研究進展

何雨欣 楊鵬春

摘 ?要：目前，化療已成為臨床上治療原發性和繼發性結直腸惡性腫瘤的重要手段之一。據統計，現有約70%的消化道腫瘤患者需要接受化療，以提高生存率、改善預后以及降低復發率。但化療導致的肝功能異常可以導致治療的延遲、影響其他腫瘤治療手段甚至導致死亡。近年來，有些學者專家從基因層面深究結直腸癌化療后肝功能異常的內在原因，為其潛在機制的研究提供了嶄新的見解。臨床治療多按照病患的本身詳細情況制定相應的防治計劃。現對造成結直腸癌化療后肝功能異常的重要危險因素及與其相關的防治研究進展狀況做一綜述。

關鍵詞：化療后肝功能異常;機制;危險因素

1.引言

藥物性肝功能異常（drug- induced liver injury，DILI）通常是指在人體接受的化學藥品、生物制劑、中藥制劑、各種保健產品、藥物輔料以及上述相關成分后，其在體內的各種代謝產物成分所介導的肝功能異常[1]。臨床表現可以為各種急慢性肝病。危害輕微者可以只表現為乏力、輕微消化道癥狀如食欲減退、納差等，在停止使用藥物后一段時間內可自行恢復緩解;危害較重者則可以發展為更嚴重的肝臟疾病[2]。結直腸癌化療后肝功能異常是指結直腸癌患者接受常規化療后引起的肝臟功能異常，屬DILI的范疇[3]。新輔助化療（是指在實施其他腫瘤治療方法之前就對病患進行系統性化療，它可能減少原發腫瘤或轉移，縮小腫瘤病灶大小，提高腫瘤的可切除性及切除率，降低復發的概率）造成的肝功能異常還有可能增加患者圍術期疾病發作或者死亡的風險。

2. DILI的發病機制

2.1 藥物源性肝損害

大多數藥物的代謝是通過細胞色素P450的在肝內完成的。通常是由谷胱甘肽（GSH）來結合代謝過程中產生的各種活性代謝產物如電子基團、自由基等進行解毒處理。然而，超負荷地使用藥物，產生了大量的有毒有害的代謝物、同時也使得GSH過度消耗，中毒性肝細胞壞死在以上因素綜合作用下一觸即發。依據肝臟損害的不同途徑，DILI可以分為直接性和間接性。造成肝臟直接損傷的機制被歸納為肝臟代謝藥物的產物引起肝臟的損傷，導致細胞內鈣穩態被打破、細胞膜脂質過氧化、細胞膜完整性喪失等。造成肝臟直接性損傷的藥物很大一部分為原發血漿毒性，它還可以引起肝臟以外的其他臟器功能異常。

2.2免疫反應介導的肝損害

許多臨床觀察表明，一些人使用化學物質或藥物可以刺激免疫反應，特別是把肝臟作為靶器官。由于細胞內保護缺失、損傷通路被激活并達到了肝細胞死亡的閾值，肝細胞的死亡便因此開始。此外，一些由細胞外因素決定的先天免疫反應也可以引起相同或相反的效果。在此機制中，起決定性作用的是自然殺傷和自然殺傷T（NK/NKT）細胞的活化和浸潤。

2.3 炎癥作用致肝損害動物研究

炎癥應激增加了肝臟對包括藥物在內的多種外源性因子的敏感性。炎癥作用致肝損害表現在它可以增加肝竇內蛋白的沉積、導致機體氧供應不足、使得纖溶酶激活抑制劑1表達、誘導趨化因子的表達。

3. 危險因素

3.1患者因素

3.1.1 非老年患者

拋開某些特定藥物造成肝臟功能異常與年齡呈正相關的研究。針對結直腸癌主要化療藥物5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康在老年和非老年患者中的藥物代謝動力學差異未見報道。在臨床上，由于綜合考慮老年患者本身耐受力，他們在接受抗腫瘤藥物治療時往往給予了減量處理，或者是縮短了化療周期;而中青年患者在接受化療時給予的藥量及治療周期都相對較足，反而更傾向于發生化療后肝功能異常。

3.1.2 肝臟狀況

對于一些肝臟功能本身不健全不能代謝和排泄藥物的患者，化療藥物做成的損害無疑是雪上加霜。有研究表明，肝炎病毒可以在某些藥物的作用下更易于激活，進而介導肝功能的異常。

3.2治療因素

3.2.1治療時間

有些研究表明，連續化療6周期以上可顯著增加化療后肝功能異常的風險。但也有研究對此給出否定看法。

3.2.2 治療類型

研究發現化療后肝功能異常更傾向于發生在術后行輔助化療以及進行一線化療的患者身上。因為大多數進行術后輔助化療和一線化療的病人需要大于6個連續的治療周期，而新輔助化療周期多數比6個少。這個發現與接受長周期治療的病人肝功能異常發生率高的形勢相吻合。并且某些化療藥物原本的毒性作用會造成肝功能直接或間接的異常。

4.目前臨床防治原則

依據《腫瘤藥物相關性肝功能異常防治專家共識（2014）》。目前，臨床上針對結直腸癌化療后肝功能異常的主要防治原則為：（1）一旦明確診斷，應本著立即暫停使用可疑化療藥物和可能導致肝功能異常的合并藥物的原則。對于不能停藥的輕度患者，則應在嚴格監控下緩慢減少可疑藥物的使用劑量。（2）可以使用的護肝藥物包括消炎、抗氧化、解毒等。（3）注重基礎肝病的治療。（4）養成良生活方式，注重合理飲食、戒煙戒酒、保持身材、適量活動等。（5）對于治療效果不明顯或已有肝功能衰竭患者，需及時轉診相關專科，需要時合理使用糖皮質激素及有條件時進行人工肝支持、肝移植治療。（6）對于存在肝臟基礎疾病的患者，有曾經接受化療后出現肝功能異常的病史。有明顯肝毒性或高劑量抗腫瘤藥物的患者可適當使用保肝藥物預防DILI。

5.基因水平研究進行防治

隨著腫瘤基因相關科學領域的交融、轉化，腫瘤患者個體化差異正逐漸被了解，從而使特異性靶點檢測和靶向治療在腫瘤治療方面有所突破。通過基因檢測可指導制定治療計劃。近年來，通過檢測癌特異性基因mRNA表達情況，可反映患者對化療藥物的敏感性和降低不良反應風險，以實現結直腸癌化療用藥的個體化方案，提高療效，降低不良反應發生率。研究結果表明，在檢測切除修復交叉互補基因1（ERCC1）水平、胸腺嘧啶合成酶（TS）mRNA的翻譯情況及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）的基因多態性后進行綜合分析，并根據檢測結果制定化療方案，可以降低后期發生肝功能異常的概率，這將為進展期結直腸癌患者在臨床個體化化療上的福音。

6.結論

如今，隨著腫瘤患者長期生存率的逐年提高，化療帶來的副反應問題越來越突出，癌癥患者的生活質量每況愈下。肝功能異常作為疾病治療中的必須高度重視的問題與患者預期緊密相關;世界衛生組織（WHO）指出，DILI 現已經位居造成致死性肝病病因的第5位。近幾年，隨著學者們對此的不斷探索，在基因水平對其進行檢測并進一步處理變得越來越可觀，將來有望實現個體化用藥方案，延長患者生存時間，提高生存質量，使個體化化療方案為進展期結直腸癌患者謀的福利，降低結直腸癌化療后肝功能異常的發生率。進一步討論DILI患者的特異性生物指標在臨床中的應用很有必要，為以后研制出更有防治肝損傷奠定基礎。

參考文獻

[1] ?于樂成，茅益民，陳成偉. 藥物性肝損傷診治指南[J]. 臨床肝膽病雜志，2015（11）：1752-1769.

[2] ?陳喆，賈貝，喬涌起，et al. 結直腸癌患者化療后肝功能異常的分析[J]. 臨床藥物治療雜志，2015，13（1）：53-57.

[3] ?李建生，劉蔚. 藥物性肝病發病機制及分類[J]. 中國實用內科雜志，2008，28（3）：215-217.