玫瑰痤瘡各亞型的特征及臨床聯系的研究進展

王琳潔 康曉靜

[摘要]玫瑰痤瘡是一種常見的慢性面部充血性炎癥性皮膚病，其臨床表現具有多樣性，但病因和發病機制尚不清楚，也沒有組織學或血清學標志物。當前研究認為，玫瑰痤瘡是一種包括多種皮膚癥狀組合的綜合征，如：面部潮紅、紅斑、毛細血管擴張、水腫、丘疹、膿皰、眼部病變和鼻贅等。美國國家玫瑰痤瘡協會專家委員會（The National Rosacea Society Expert Committee， NRSEC）將玫瑰痤瘡分為4個亞型和1個變異型，并提出從一種亞型到另一種亞型進展的可能性，而研究這一過程可能會對玫瑰痤瘡的發病機制提供重要的見解。本文主要綜述了玫瑰痤瘡各亞型的特征及臨床聯系的研究進展，希望能為臨床診治工作提供參考。

[關鍵詞]玫瑰痤瘡;分型;臨床特征;亞型間聯系;臨床診治

Abstract： Rosacea is a common chronic facial inflammatory congestive of skin disease. Its clinical manifestations are diverse， but the etiology and pathogenesis are unknown， and there are no histologic or serologic markers. Current research considers that rosacea is a syndrome that includes a combination of skin symptoms， such as flushing， erythema， telangiectasia， edema， papules， pustules， ocular lesions， and rhinophyma. The National Rosacea Society Expert Committee divides rosacea into 4 subtypes and 1 variant. Evolution from one subtype to another may occur， and research to investigate this process may provide important insight into the pathogenesis of rosacea. Despite this classification criteria， there is still little information on the clinical characteristics and progression between subtypes of rosacea. This paper mainly reviews the research progression of t the clinical characteristics and progression between subtypes of rosacea， hoping to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

Key words： acne rosacea; classification; clinical features; subtype association; clinical diagnosis and treatment

NRSEC將玫瑰痤瘡分為紅斑毛細血管擴張型（Erythematotelangiectatic， ETR）、丘疹膿皰型（Papulopustular， PPR）、肥大增生型（Phymatous， PHY）和眼型 （Ocular， OC） 玫瑰痤瘡4個亞型，并提出從一種亞型到另一種亞型進展的可能性，而研究這一過程可能會對玫瑰痤瘡的發病機制提供重要的見解[1]。隨后該委員會發布了一篇報道具體指出，無論何種亞型都可能從輕度發展到中度再到重度[2]。盡管有這樣的分類標準，但關于玫瑰痤瘡各亞型的臨床特征及亞型間的進展等方面的信息仍然很少。本文主要綜述了玫瑰痤瘡各亞型的特征及臨床聯系的研究進展。

1? 玫瑰痤瘡的流行病學

玫瑰痤瘡是一種常見的好發于面中部的慢性充血性炎癥性皮膚病[3]，其臨床表現具有多樣性，它包括不同程度的臨床癥狀，即面部潮紅、毛細血管擴張、炎性丘疹或膿皰、肥大增生及眼部特征。但玫瑰痤瘡的病因和發病機制尚不清楚，也沒有組織學或血清學標志物，學術界目前主要利用轉錄組學和免疫組化方法對玫瑰痤瘡的分子生物學進行研究。

目前，有關玫瑰痤瘡的發病率研究可見于國外幾項大規模的流行病學調查。國內尚無明確的發病率研究報道，僅一些小樣本調查結果顯示患病率已達到6.5%[4]。英國流行病學調查顯示總發病率為16.5/萬人/年（發病率：表示在一定期間內，一定人群中某病新發生的病例出現的頻率），每年約有4 500例被新診斷為玫瑰痤瘡的患者[5]。德國一項研究顯示，在90 880名志愿者中患病率為2.3%[6]。瑞典和愛沙尼亞分別對809名和348名員工進行了調查，結果顯示這兩種人群的患病率分別為10%和22%[7-8]。2016年，德國一項前瞻性研究報道玫瑰痤瘡總體患病率為12.8%，其中ETR患病率為9.2%，3.1%的受試者表現為PPR，0.5%的受試者表現為PHY[9]。Kyriakos等[10]研究顯示女性發病年齡一般在35歲以后，61～65歲發病率最高，而男性多在50歲以上發病，發病高峰在76～80歲。雖然有許多關于玫瑰痤瘡的研究，但這些研究結果存在顯著性差異。2016版中國玫瑰痤瘡診療專家共識指出其主要累及20～50歲的成年人（女性多于男性，但PHY一般見于男性），兒童和老年人同樣可以發病[3]。這些研究結果的差異考慮與研究方法、診斷標準、種族或基因差異、地域氣候不同、飲食生活習慣等因素有關，但總體發病率呈增長趨勢。

玫瑰痤瘡在膚色白皙（Fitzpatrick Ⅰ～Ⅱ型）的患者中更為常見，而在膚色較深的患者（Fitzpatrick Ⅳ～Ⅴ型）中則比較少見[11]。2012年，Spoendlin報道約有20%的患者眼部受累且眼部癥狀先于面部皮膚癥狀出現，受累范圍從3%到58%不等[5]。OC在兒童中更為常見，眼部癥狀偶爾是OC唯一的臨床表現[12]。

2? 玫瑰痤瘡的分型及其臨床特征

2002年，NRSEC發表了一篇關于玫瑰痤瘡標準化分型的文章，該文提高了大家對玫瑰痤瘡的整體認識，并在研究人員與臨床醫生對其臨床表現的區分方面首次取得重大進展[1]。上述文章主要討論以臨床分型為基礎的玫瑰痤瘡的診斷并描述了主要和次要診斷標準（見表1）[13]，各亞型的描述都是基于該亞型的臨床特征和癥狀發展趨勢。2004年，同一專家組發表了第二篇文章，概述了玫瑰痤瘡的標準化分型系統，旨在幫助評估疾病的嚴重程度[2]。在其后3～5年的時間，上述文章中表達的標準分型概念和定義才被大多數皮膚科主流所采用，最終的結果是所有涉及到的人都被重新導向使用相同的一致同意的術語[14]。目前，學術界、專家團隊和皮膚科醫生在出版物、論壇和學術交流中使用相同的診斷術語來描述玫瑰痤瘡的特定亞型（見表2[1]）。

玫瑰痤瘡紅斑可分為（a）單純性紅斑;（b）伴有毛細血管擴張的紅斑;（c）水腫性紅斑;（d）炎性丘疹和結節性紅斑。將炎性病變的病灶周圍紅斑與面部彌漫性紅斑區分開具有重要的治療意義[15]。

2.1 紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡：ETR的特征是不同程度的持續性紅斑，由觸發因素和毛細血管擴張而加重（見圖1[13]）。大多數患者還有灼燒感、刺痛、疼痛、瘙癢，以及皮膚干燥/緊繃。該型病理上主要表現為輕度水腫、毛細血管擴張及管周輕度炎癥細胞浸潤[16]。

鑒別診斷：光老化、真性紅細胞增多癥、紅斑狼瘡、皮肌炎、其他混合性結締組織疾病、類癌綜合征、肥大細胞增多癥、過敏性接觸性皮炎、動脈高血壓、紫外線引起皮膚血管損傷。

2.2 丘疹膿皰型玫瑰痤瘡：PPR典型臨床表現為面中部持續性紅斑，孤立或成組，逐步出現丘疹、膿皰（見圖2[13]），多呈對稱性排列。這種情況可能會持續數周。此外，淋巴水腫可以發生，在疾病的過程中，它可能影響整個面部。PPR在臨床上可能類似尋常性痤瘡，但沒有痤瘡典型的粉刺。該型病理上主要表現為血管及毛囊皮脂腺周圍淋巴組織細胞的浸潤[16]。

鑒別診斷：丘疹性膿皰瘡、口周皮炎、過敏性或毒性接觸性皮炎、革蘭氏陰性濾泡炎、嗜酸性濾泡炎、頭狀濾泡炎、蠕形螨病。

2.3 肥大增生型玫瑰痤瘡：PHY以皮脂腺和結締組織增生為特征，可伴有局限性結節性改變或皮膚彌漫性增厚（見圖3[13]）。它主要發生在男性。然而，皮膚增厚也可能與其他玫瑰痤瘡癥狀同時發生。這些病變對患者來說是非常痛苦的，它可影響鼻子、下頜、前額、耳朵或眼瞼[17]。目前還不確定是否患有皮膚肥大增生的患者發生基底細胞癌的風險增加。該型病理上主要表現為皮脂腺單位的肥大和纖維組織增生[16]。

鑒別診斷：狼瘡性凍瘡，結節病，肉芽腫嗜酸性粒細胞增多癥。

2.4 眼型玫瑰痤瘡：有20%的患者發生眼部受累， 癥狀出現的時間間隔為幾年[18-19]。在原發性眼眶紅斑痤瘡患者中，皮膚癥狀可能不存在，或只是相當離散的（見圖4[13]）。因此，有必要對病史進行預分類。孤立性眼眶紅斑痤瘡在兒童中的診斷越來越多。眼部玫瑰痤瘡最常見的癥狀并不特別明顯，可伴有眼瞼邊緣毛細血管擴張性發紅、異物感、干燥、灼燒、撕裂，甚至眼瞼炎。嚴重形式的眼部玫瑰痤瘡影響淚液纖維膜可導致視覺障礙（對光的敏感性增加和視力模糊），在最壞的情況下失明。瞼緣炎增加瞼板松弛或結膜炎的風險。有時，水腫可能影響眼瞼或眶周區域。角膜潰瘍可發生于眼瞼結膜炎合并角膜新生血管形成。罕見的表現包括鞏膜炎和前眼段充血（前葡萄膜炎）[19]。嚴重的視力損害可能發生，特別是在角膜潰瘍和角膜穿孔后。這些可能需要角膜移植。角質層的嚴重程度與眼部癥狀之間沒有相關性[13]。

鑒別診斷：細菌性、病毒性（如皰疹病毒引起）、過敏性結膜炎、腎小管角結膜炎、外傷。

2002年，NRSEC根據當時的科學知識和形態學特征建立了標準分型體系。這避免了對發病機制和進展的假設，并提供了一個框架，可以隨時更新和擴大新的發現。2017年，中南大學湘雅醫院皮膚科謝紅付教授團隊在分析大樣本（1 090例）玫瑰痤瘡患者臨床特征的基礎上擬定新的診斷標準，必備條件：面頰/口周/鼻部陣發性潮紅或持久性紅斑;次要條件：①灼熱、刺痛、干燥或瘙癢等皮膚敏感癥狀;②毛細血管擴張;③丘疹或膿皰;④肥大增生改變;⑤眼部癥狀[20]。符合必備條件和一條及以上的次要條件，即可診斷為玫瑰痤瘡。該團隊將新的診斷標準在1 200例以面部紅斑為主要臨床特點的面部皮炎患者中進行驗證，其靈敏度為99.3%，特異度為95.8%[20]。謝紅付等提出的“新標準”實質上是美國2004年標準的“改良版”，簡化標準，刪除了JAAD標準中特異性較差的條目，且更具有臨床可操作性。

JAAD標準里面提到玫瑰痤瘡的四個變異型：肉芽腫型玫瑰痤瘡、口周皮炎型玫瑰痤瘡、面部膿皮病型玫瑰痤瘡、激素誘導性玫瑰痤瘡[2]。汪犇等[20]研究認為必須有血管功能受累才能考慮玫瑰痤瘡的診斷，且面部中央陣發性潮紅或持久性紅斑是玫瑰痤瘡診斷的唯一必備條件。由于前三種變異型均與血管受累無關，只是組織病理學特點相似，而后者為長期使用激素的副作用，故不應該將此四種變異型列入玫瑰痤瘡的范疇中。

3? 玫瑰痤瘡各亞型間的臨床及分子學聯系

流行病學研究表明玫瑰痤瘡的發病有遺傳因素的成分，但其致病基因尚未確定。JAAD標準描述了玫瑰痤瘡的四種亞型和幾種變種[1-2]。分析不同玫瑰痤瘡亞型的分子和蛋白譜，提高了人們對玫瑰痤瘡病理生理學的認識。Steinhoff等[21]通過基因芯片和RT-PCR分析研究表明，臨床上定義的玫瑰痤瘡亞型在基因譜上也存在差異。與健康的皮膚相比，所有玫瑰痤瘡亞型表現出不同的基因圖譜。每個亞型都可以通過一個選擇性基因圖譜來區分（圖5B[21]）。基因陣列分析顯示不同亞型間某些基因重疊，這意味著可以假定不同玫瑰痤瘡亞型之間存在發育“進展”（見圖5[21]）。

2013年，Tan等[22]對113例患者進行亞型進展的研究顯示：在一小部分受試者中觀察到亞型進展，ETR逐漸向PPR和PHY進展，PPR逐漸向PHY進展。眼部癥狀大多數出現在患者皮膚玫瑰痤瘡相關特征之后。其研究的具體結果如下：35名同時患有ETR和PPR的受試者中，ETR在PPR前為66%，PPR在ETR前為20%;23名同時患有ETR和PHY的受試者，ETR在PHY前92%，PHY在ETR前4%;12名均符合PPR和PHY標準的受試者，PPR在PHY前為84%，PHY發生前PPR前為 8%;在40名有眼部癥狀/體征的受試者中，29名（73%）在出現玫瑰痤瘡的皮膚特征后出現這些癥狀。在所有亞型中，大多數在皮膚特征后發展出現眼部癥狀（ETR 71%;PPR 75%;PHY 81%）[22]。

2011年，Steinhoff等[21]在研究關于玫瑰痤瘡分子學的機制中發現位于表皮和真皮血管周圍感覺神經末梢的TRPV1存在高表達。一方面在遺傳易感性及外源性或內源性觸發因素的作用下（如熱環境、熱飲料及食物、辛辣食物、乙醇等）共同刺激皮膚先天免疫及周圍神經末梢，經過中樞神經系統的處理會導致一系列的反應，從而出現持續潮紅、燒灼及瘙癢等，并伴有不同程度的水腫和炎癥反應，這些臨床癥狀及體征可能與介導磷脂酶C依賴的鈣內流，進而引起包括 P物質、垂體腺苷酸環化酶激活肽等神經肽類的釋放有關，可引起血管擴張、面部的紅斑及水腫。神經肽類的釋放還會引起T細胞、肥大細胞及巨噬細胞的激活并釋放細胞因子、蛋白酶或前列腺素等進一步加重炎癥反應。而健康人僅僅出現一過性的潮紅和（或）刺痛。另一方面在持續的先天免疫和神經源性刺激下肥大細胞激活肌成纖維細胞，從而重新排列細胞外基質，最終導致纖維化。

2012年，Sulk等[23]采用免疫組織化學、形態學、免疫熒光和定量PCR技術也證明了上述觀點，實驗表明TRPV1mRNA在所有玫瑰痤瘡亞型中表達均增加，尤其是在紅斑毛細血管擴張型和鼻贅型玫瑰痤瘡中。對于TRPV1的失調是基于離子通道敏感性增加還是活化閾值降低還需有待進一步研究，通過使TRPV1失活成為治療玫瑰痤瘡的一個新的方法。

研究發現在玫瑰痤瘡患者皮損中LL37mRNA表達水平在各亞型中均顯著升高[21]。各種誘發因素通過維生素D受體依賴性途徑和內質網應激途徑激活角質形成細胞表達LL37。LL37在天然免疫中扮演著重要的角色，激活獲得性免疫，通過TRPV與神經系統聯系、VEGF與血管系統聯系，參與到玫瑰痤瘡發生發展的各個環節。

4? 小結

玫瑰痤瘡作為一種常見的損容性皮膚病，其病因和發病機制尚不清楚。NRSEC根據當時的科學知識和形態學特征建立了標準分型體系，實為提供了一個框架，具有一定的局限性，如潮紅過于主觀，存在回憶偏倚;紅斑毛細血管擴張型和丘疹膿皰型在定義上存在重疊;丘疹膿皰可自行緩解，需詢問6～12個月前的丘疹膿皰病史;眼型沒有詳細診斷標準;各型之間的自然演變，僅粗略提出有這樣的現象，并無具體說明。謝紅付團隊通過對近3年1 090例玫瑰痤瘡患者的臨床特點進行分析，制定一個特異性和敏感性都較高，且符合中國人群的臨床診斷標準。2017年，Schaller等[24]起草、修訂并公布的全球玫瑰痤瘡共識（The Golobal Rosacea Consensus; ROSCO）中建議將玫瑰痤瘡的診斷、分類和管理從亞型轉變為表型，即根據玫瑰痤瘡臨床表現的頻譜。該共識納入了目前最可靠的治療證據和國際專家小組的臨床經驗，以改善玫瑰痤瘡患者的預后。2019年，由來自13個不同國家的19名皮膚科醫生和2名眼科醫生組成的專家小組進一步細化和擴展了ROSCO中關于玫瑰痤瘡診斷、分類及表型的內容。根據患者呈現的疾病特征對玫瑰痤瘡進行診斷和管理，而不是將其分組為預先指定的亞型，從而實現個性化護理和優化治療結果[25]。依據臨床特點/表型進行分析有利于臨床醫生容易認識本病、選擇合理的治療和判斷疾病的預后。建議接下來有更多的臨床資料補充與完善玫瑰痤瘡的診斷標準，以改進診治的可操作性及增強未來研究的特異性。

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[收稿日期]2019-08-02

本文引用格式：王琳潔，康曉靜.玫瑰痤瘡各亞型的特征及臨床聯系的研究進展[J].中國美容醫學，2020，29（4）：60-64.