六味地黃湯加減對腎陰虧虛證多囊卵巢綜合征患者性激素及糖脂水平的影響

龍小平

(西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院 婦產(chǎn)科，四川 瀘州 646100)

近年來，多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，是目前我國育齡期女性不孕癥的主要原因之一[1-2]。此病在我國育齡期女性中的發(fā)病率約為6%～25%，而在因不孕而行輔助生殖技術助孕的患者中的發(fā)病率高達50%。多囊卵巢綜合征患者遠期并發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、冠心病、高血壓及糖尿病等的風險也較高，嚴重危害女性身體健康[3]。由于PCOS患者都存在不同程度的胰島素抵抗及性激素的分泌異常，而胰島素抵抗、性激素的分泌異常又反過來促進PCOS的進一步發(fā)展[4]，因此通過干預和改善胰島素抵抗、性激素的分泌異常已經(jīng)成為PCOS治療的研究熱點[5-6]。由于PCOS患者性激素分泌過多，能量代謝過旺，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)顯性或潛性腎陰不足[7]。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，滋補腎陰中藥可改善PCOS患者病情，提示滋陰補腎法可成為中醫(yī)治療PCOS的途徑之一[8-9]。本研究對PCOS腎陰虧虛證患者，在西醫(yī)治療基礎上，給予六味地黃湯加減滋陰補腎，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月-2017年1月在我院就診的114例腎陰虧虛證多囊卵巢綜合征患者，均符合鹿特丹標準[10]：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 mL；④符合以上3項中的2項，并排除其他高雄激素病因(如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤)。

排除標準：①其他因素引起排卵障礙的患者，卵巢早衰或合并有其他內(nèi)分泌疾病的患者；②肝腎功能嚴重損害，患有心、肺等臟器嚴重疾病的患者；③對本研究所用藥物過敏的患者；④實驗近期服用激素類藥物等影響本研究藥物效果的患者。

將114例患者隨機分為觀察組和對照組，每組各57例。其中，觀察組年齡21～36歲，平均年齡(27.38±6.17)歲，病程1～5年，平均病程(3.53±1.84)年；對照組年齡20～38歲，平均年齡(26.56±6.34)歲，病程2～5年，平均病程(3.83±1.79)年。兩組患者的年齡、病程、病情等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組采用六味地黃湯加減聯(lián)合達英-35(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)及二甲雙胍(深圳市中聯(lián)制藥有限公司)進行治療。具體用藥方案：六味地黃湯加減，熟地黃30 g，山藥20 g，丹皮15 g，山萸肉15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，陳皮10 g，枸杞10 g，當歸10 g，杜仲10 g，續(xù)斷10 g，香附10 g，月季花10 g，女貞子10 g，旱蓮草10 g，1劑/d；二甲雙胍劑量為500 mg/次，3次/d，餐后服藥；達英-35劑量為1片/次，每晚1次。于月經(jīng)第1天開始服藥，連續(xù)服用21天后停藥，停藥7天后開始第二個周期(用藥方案同第一周期)治療。對照組則只服用達英-35及二甲雙胍，服藥方法同實驗組；兩組患者均接受6個周期的治療。

1.3 一般指標及安全評估

用藥期間定期記錄患者治療前后身高(m)、體重(kg)；計算體重指數(shù)(BMI)；定期檢查測肝腎功能；在治療開始前、治療結束后的月經(jīng)第3天各抽血1次(治療開始前如果患者無自發(fā)月經(jīng)來潮，則用黃體酮誘發(fā)月經(jīng)來潮)，以檢查空腹血糖、胰島素、血脂及性激素水平；胰島素抵抗指數(shù)采用穩(wěn)態(tài)模型(Homa model)計算(Homa-IR=FN×FBS/22.5)，以評價胰島素抵抗程度。記錄服藥期間有無頭暈、頭疼、惡心、嘔吐及水腫等不適；將治療前后兩組患者的指標進行對比分析。

1.4 療效評估標準

明顯好轉(zhuǎn)：患者多毛、痤瘡等臨床表現(xiàn)明顯改善，月經(jīng)與排卵恢復正常，實驗室檢查結果基本恢復正常；好轉(zhuǎn)：臨床表現(xiàn)與激素水平均有所改善，但未達正常水平；無效：癥狀、體征、實驗室檢查結果無改善[11]。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 治療前后兩組患者的性激素水平比較

比較觀察組和對照組患者治療前的性激素水平，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；經(jīng)過治療后兩組患者的性激素水平都有下降，觀察組下降程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表1。

組別E2(mmol/L)LH(IU/L)FSH(IU/L)T(mmol/L)治療前觀察組51.23±7.148.73±1.815.95±0.683.87±0.93對照組50.27±6.896.13±1.175.33±0.812.29±0.34P>0.05>0.05>0.05>0.05治療后觀察組102.74±15.383.92±3.733.15±0.830.54±0.21對照組64.31±16.544.53±4.315.13±0.951.26±0.19P<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2 治療前后兩組患者的血糖、血脂水平、體重指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)比較

比較治療前觀察組和對照組患者的血糖、血脂水平、體重指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；比較治療后兩組患者的血糖、血脂水平、體重指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組血糖、血脂水平、體重指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)指標明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表2。

項目觀察組治療前治療后對照組治療前治療后空腹血糖5.8±1.24.9±1.3**△5.9±1.55.5±1.1*甘油三脂1.7±0.61.1±0.4**△1.6±0.51.5±0.6*總膽固醇4.9±0.64.1±1.1**△4.9±0.74.7±0.8*體重指數(shù)24.6±3.519.2±4.2**△24.5±4.222.3±4.5*HOMA-IR1.62±0.911.02±0.41**△1.65±0.931.23±0.55*

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后相比△P<0.05。

2.3 治療后兩組患者臨床療效比較

兩組患者經(jīng)過治療后，觀察組明顯好轉(zhuǎn)37例、好轉(zhuǎn)15例、無效5例；對照組明顯好轉(zhuǎn)21例、好轉(zhuǎn)18例、無效18例，兩組的總有效率分別為91.2%、68.4%，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較 (n)

2.4 治療后兩組患者肝功能情況

用藥期間兩組患者肝、腎功能均無異常。

3 討論

PCOS是以排卵障礙、高黃體生成素、雄激素升高以及胰島素抵抗為特征及月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和(或)痤瘡為主要臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病[12]。其發(fā)病原因主要與下丘腦促性腺激素釋放激素異常分泌、高雄素血癥、胰島素抵抗等因素有關[13]。目前西醫(yī)治療此病主要采用達英-35及二甲雙胍[14-15]，但僅能解決癥狀或針對病理生理的某一環(huán)節(jié)，且存在較多不良反應及并發(fā)癥，如月經(jīng)量少、偏頭痛、乳房脹痛、嘔吐及腹瀉等胃腸道癥狀，導致部分患者不能堅持治療，因此臨床應用受到一定的限制[16]。

中醫(yī)并無多囊卵巢綜合征病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于“月經(jīng)后期”“月經(jīng)先后無定期”“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”及“不孕”等范疇。中醫(yī)認為月經(jīng)延后甚或閉經(jīng)繼而不孕與腎精虧、血海虛、沖任受損有關，正如《醫(yī)學正傳》所言：“月水全借腎水施化……腎水既乏，則經(jīng)血以干涸。”《校注婦人良方》亦云：“陰不及則后期而至……腎虛精弱，不能融育成胎。”因此，腎水充、精血旺、沖任盛是維持女性生理活動正常的根本，也是維持女性月經(jīng)正常來潮的基本。現(xiàn)代醫(yī)學也發(fā)現(xiàn)，PCOS患者性激素分泌過多，代謝過旺，其臨床表現(xiàn)與中醫(yī)腎陰不足相似[7]。

六味地黃湯源自張仲景《金匱要略》所載金匱腎氣丸，宋代錢乙在其著《小兒藥證直訣》中將金匱腎氣丸去肉桂、附子兩味中藥而成，具有滋陰補腎、補益腎陰虧虛之功效，專為因肝腎不足、真陰虧損所致小兒腎怯失音、囟開不合、神氣不足、目白睛多、面色白以及腎疳、骨推、筋疳及肝疳等證而設。臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)六味地黃湯對于成人來說補益肝腎之力稍弱，故加用杜仲、續(xù)斷、枸杞、女貞子、旱蓮草加強補益肝腎之陰；凡醫(yī)婦人，先須調(diào)經(jīng)，經(jīng)病以氣血為先，故加用當歸、月季花活血調(diào)經(jīng)，疏肝解郁。作者所在地區(qū)為四川瀘州，位于四川省東南部川渝黔滇結合部，氣候潮濕多雨，結合當?shù)貧夂颦h(huán)境，再加用陳皮、香附以健脾理氣化濕；藥理學研究證實滋陰中藥可通過下調(diào)垂體受體基因的表達，減少受體蛋白合成，使其介導的GnRH的作用減弱，從而使抑制下丘腦-垂體-性腺軸過旺的功能加強[17]；而且還具有降低血清胰島素的水平從而改善胰島素抵抗和降低體內(nèi)雄激素水平，提高垂體促性腺激素的反應性，改善卵巢的內(nèi)分泌功能，起到促排卵、減肥等作用[18-19]。作為滋陰、補肝腎及調(diào)沖任的代表方的六味地黃湯加減，在婦科臨床治療中常用于治療具有腎陰虛表現(xiàn)的多種婦科內(nèi)分泌性疾病[20]；并且近年來研究提示，六味地黃湯加減還具有增強免疫功能、抗腫瘤、保肝、降血脂、降血糖、調(diào)節(jié)鈣磷代謝、增強性功能等作用[21]。

本研究結果顯示，PCOS患者采用六味地黃湯加減聯(lián)合達英-35及二甲雙胍后，患者的性激素、糖脂代謝、體重指數(shù)及胰島素抵抗與使用前相比有明顯改善，其作用優(yōu)于使用達英-35和二甲雙胍的對照組；并且治療后觀察組總有效率高于對照組，且治療過程中兩組患者肝、腎功能均無異常。本研究從臨床療效方面證實了通過對PCOS患者進行滋陰補腎治療的有效性和安全性，為六味地黃湯加減治療PCOS提供了臨床依據(jù)，其作用機制可能與藥物作用于患者下丘腦-垂體-卵巢軸，改善了患者的性激素水平，糖、脂代謝水平及胰島素抵抗有關。