抗帕金森性精神病藥物哌馬色林的合成

胡 昆, 張美菊, 吳冬冬, 謝宇軒, 江書琦, 任 杰

(常州大學 制藥與生命科學學院，江蘇 常州 213164)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種常見的中老年神經系統慢性退行性疾病，多達50%的PD患者伴有帕金森精神病，其特征為幻覺和妄想[1-2]。目前對帕金森病的治療研究側重改善其運動癥狀，而對幻覺、妄想等非運動癥狀地治療缺乏有效的藥物[3-4]。哌馬色林是由阿卡迪亞制藥公司原研，2016年4月29日獲得FDA批準上市，是FDA批準的首個且唯一的選擇性靶向5-HT2A受體藥物[5-6]，也是首個用于治療帕金森病患者所產生的幻覺和妄想等精神癥狀的藥物[7-9]。此外，哌馬色林是一種非多巴胺神經遞質類似物，不影響多巴胺功能，能夠避免產生運動能力的衰退及病情加重等副作用[10-11]，臨床應用廣泛，市場需求大。

本文對國內外哌馬色林合成方法進行了總結，主要有以下3種[12-14]。(1)以4-羥基芐胺為起始原料，經氨基保護、烴基化生成N-保護基-4-異丁氧基芐胺，氨基脫保護得到關鍵中間體4-異丁氧基芐胺，再與氯甲酸苯酯反應得到N-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯，最后與另一個中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經氨解得到最終產品哌馬色林。本路線的反應條件簡單，但起始原料較為昂貴，生產成本高，并且，在此路線的第一步反應中，用到了劇毒物質氯甲酸甲酯，易燃，且有腐蝕性。(2)以4-羥基苯甲醛為原料，經烴基化、肟化反應、還原得關鍵中間體4-異丁氧基芐胺，再與光氣經酰化反應得到4-異丁氧基芐基異氰酸酯，最后與另一個中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經氨解得最終產品哌馬色林。此路線用到了高毒氣體光氣，并且生成的中間體4-異丁氧基芐基異氰酸酯不穩定，該路線收率也相對較低。(3)以對羥基苯乙酸甲酯為原料經烴基化、水解、得到4-異丁氧基芐基異氰酸酯，最后與另一個中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經氨解得最終產品哌馬色林。此路線雖然在合成4-異丁氧基芐基異氰酸酯的步驟中避免使用了光氣，但中間體4-異丁氧基芐基異氰酸酯不穩定，易水解，且其最終合成步驟中使用了柱層析，降低了工業化價值。

Scheme 1

本文設計了一條新的哌馬色林的合成路線。以對羥基苯乙酸為原料，經酯化反應得到對羥基苯乙酸甲酯(3); 3與溴代異丁烷經烷基化反應生成4-異丁氧基苯乙酸甲酯(4); 4經水解反應生成4-異丁氧基苯乙酸(5); 5經過酰化反應得到4-異丁氧基苯乙酰胺(6); 6經霍夫曼重排生成4-異丁氧基芐基氨基甲酸甲酯(7)[15-16]; 7經水解反應合成4-異丁氧基芐胺(8); 8經酰化反應生成N-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯(9)；再以對氟芐氨(11)和N-甲基-4-哌啶酮(12)為原料經過還原胺化生成中間體4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶(10);最后中間體(9)與10經氨解得最終產品哌馬色林(Scheme 1)，總收率50.2%，其結構經1H NMR和13C NMR確證。該合成路線主要有3個創新點：(1)與現有的哌馬色林的合成路線相比，該路線具有成本低、避免使用光氣等高毒試劑、合成綠色環保、避免使用柱層析、收率較高等優點。(2)合成過程中發現了一個新化合物6。(3)化合物6通過霍夫曼降解、水解兩步反應合成了價格較昂貴的哌馬色林關鍵中間體芐氨8，該方法未見報道。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance III 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)；Agilent 1220型液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

精確稱取對羥基苯乙酸10.0 g(65.72 mmol)，加入250 mL圓底燒瓶中，用甲醇(100 mL)溶解，滴加濃硫酸(0.5 mL)，滴畢，攪拌下回流反應6 h。減壓蒸除甲醇，得黃色黏稠液體，向反應瓶中加入水(200 mL)，分液，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌至pH=7，分液，有機相依次用飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體3 10.7 g，收率98.2%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.10(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 173.65, 155.17, 130.45, 128.38, 115.67, 52.37, 40.33。

(2) 4的合成

將3 11.3 g(68.01 mmol)加入250 mL圓底燒瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶解后，依次加入碳酸鉀14.1 g(102.02 mmol)和溴代異丁烷23.2 g(170.02 mmol)，攪拌下于80 ℃反應24 h。抽濾，濾液中加入水(150 mL)后，分液，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并有機相，濾液減壓蒸干約2/3，殘余物用1 mol·L-1氫氧化鈉溶液(2×25 mL)洗滌，超聲震蕩10 min，再次用飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，收集有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色黏稠液體4 13.8 g，收率91.3%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.07～2.11(m, 1H), 1.05(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 172.44, 158.42, 130.24, 125.79, 114.61, 74.43, 52.02, 40.34, 28.29, 19.30。

(3) 5的合成

將4 11.0 g(49.49 mmol)加入250 mL圓底燒瓶中，用甲醇(40 mL)溶解后，滴加1 mol·L-1氫氧化鈉溶液(30 mL)，攪拌下回流反應1 h。減壓蒸除甲醇，向反應瓶中加入水(200 mL)，置于冰浴中，用濃鹽酸調至pH 1～2，析出大量白色固體，抽濾，濾餅用水(3×100 mL)洗滌，真空干燥得白色粉末5 8.5 g，收率82.5%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.18(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.86(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.70(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 2.03～2.09(m, 1H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 180.18, 160.12, 131.93, 126.60, 116.23, 75.99, 41.79, 29.82, 20.84。

(4) 6的合成[17-18]

在100 mL圓底燒瓶中加入氯化亞砜(22 mL)，小批量加入5 8.0 g(38.41 mmol)，攪拌回流30 min。減壓蒸除溶劑，得到深黃色稠狀物，向圓底燒瓶中加入乙腈(80 mL)，滴加至預先冰浴下的氨水(50 mL)中，冰浴下反應1 h。減壓蒸除溶劑，向圓底燒瓶中加入水200 mL，超聲震蕩10 min，抽濾，白色固體用水(3×100 mL)洗滌，干燥恒重后，得到白色粉末標題化合物6 7.3 g，收率92.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.19(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.73(d,J=4.0 Hz, 2H, 8-H), 3.54(s, 2H, 12-H), 2.08～2.12(m, 1H, 9-H), 1.05(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 173.08(C13), 157.82(C2), 130.46(C6), 128.79(C5), 114.62(C1), 74.17(C8), 41.84(C12), 28.18(C9), 19.55(C10); Anal. calcd for C12H17NO2: C 69.54, H 8.27, N 6.76, found C 69.26, H 8.01, N, 6.92。

(5) 7的合成

將6 10.0 g(48.25 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，依次加入N-溴代丁二酰亞胺12.9 g(72.48 mmol)，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯14.7g(96.63 mmol)，全部投料完畢后，攪拌下回流反應8 h。減壓蒸除甲醇，殘余物加入水(100 mL)，析出米白色固體，抽濾，濾餅用混合溶劑(乙酸乙酯/石油醚=1/100,V/V)120 mL洗滌，抽濾得白色固體7 10.0 g，收率87.7%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.18(d,J=12.0 Hz, 2H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.25(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.64～3.68(m, 5H), 2.00～2.10(m, 1H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 158.68, 157.09, 130.48, 128.87, 114.61, 74.46, 52.13, 44.59, 28.27, 19.28。

(6) 8的合成[19]

精確稱取氫氧化鉀14.2 g(252.8 mmol)，加入250 mL圓底燒瓶中，加入無水乙醇(120 mL)，超聲溶解；加入7 6.0 g(25.28 mmol)，攪拌下回流反應4 h。抽濾，濾液用1 mol·L-1稀鹽酸中和至pH≈7，加入水(100 mL)，分液，有機相用二氯甲烷(3×60 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體8 4.5 g，收率99.3%；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 8.45(s, 2H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.72(d,J=8.0 Hz, 2H), 1.93～2.00(m, 1H), 0.94(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO)δ: 159.3, 131.0, 126.4, 114.9, 74.2, 42.1, 28.1, 19.5。

(7) 9的合成[20]

精確稱取8 4.5 g(25.10 mmol)，加入100 mL圓底燒瓶中，用二氯甲烷(100 mL)溶解；加入碳酸鉀5.20 g(37.65 mmol)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯4.72 g(30.15 mmol)，滴畢，于室溫反應2 h。抽濾，濾餅用二氯甲烷(3×50 mL)洗去碳酸鉀，收集洗液，減壓蒸除二氯甲烷，殘余物用甲醇重結晶，抽濾，濾餅真空干燥得白色固體9 7.0 g，收率93.0%；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 8.23(t,J=6.0 Hz, 1H), 7.37(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.17～7.21(m, 3H), 7.09(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=12.0 Hz, 2H), 4.17(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.70(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.96～1.99(m, 1H), 0.95(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO)δ: 158.33, 155.04, 151.55, 131.58, 129.71, 128.99, 125.40, 122.25, 114.80, 74.21, 43.95, 28.18, 19.54。

(8) 10的合成

精確稱取對氟芐胺5.0 g(39.96 mmol)和N-甲基-4-哌啶酮4.75 g(41.98 mmol)，加入250 mL圓底燒瓶中，用甲醇150 mL溶解；加入PTSA 0.38 g(2.00 mmol)，室溫攪拌2 h；冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(STAB)8.9 g(41.98 mmol)，加畢，反應12 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入10%氫氧化鈉溶液100 mL，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體10 8.5 g，收率96.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.27～7.30(m, 2H), 6.98～7.02(m, 2H), 3.78(s, 2H), 2.83(d,J=12.0Hz, 2H), 2.48(s, 1H), 2.26(s, 3H), 1.87～2.02(m, 5H), 1.40～1.50(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.08, 160.65, 136.31, 129.61, 129.53, 115.28, 115.07, 54.55, 53.66, 50.08, 48.21, 32.70。

(9) 1的合成

將9 1.0 g(3.34 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，用無水乙醇10 mL溶解；加入10 0.74 g(3.34 mmol)，滴加三乙胺0.3 g(3.34 mmol)，回流反應6 h。加入冰石油醚(10 mL)，析出白色固體，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(1 mL)重結晶，真空干燥得白色固體1 1.3 g，收率91.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15～7.18(m, 2H), 6.96～7.01(m, 4H), 6.78(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.44～4.47(m, 1H), 4.26～4.33(m, 5H), 3.67(d,J=4.0 Hz, 2H), 2.86(d,J=8.0 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.03～2.06(m, 3H), 1.61～1.72(m, 4H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.26, 160.82, 158.46, 158.06, 133.77, 130.99, 128.60, 127.70, 127.62, 115.92, 115.70, 114.51, 74.46, 54.98, 51.36, 45.30, 45.17, 44.45, 29.14, 28.26, 19.27。

2 結果與討論

2.1 合成4的反應條件優化

該反應為烷基化反應，考慮到原料成本和反應能耗，研究考察了原料配比[r=n(溴代異丁烷)/n(3)]和反應時間對收率的影響。

(1)r

以化合物3 6.0 mmol為原料，1.5 eq.碳酸鉀為堿，N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)為溶劑，反應溫度為80 ℃，反應時間為36 h，考察r對收率的影響，結果見表1。由表1可以看出，當r=2.5時，產品收率相對較高，繼續增大r，收率趨于穩定。因此反應的最佳r=2.5。

表1 r對化合物4收率的影響Table 1 Effect of r on yield of 4

(2) 反應時間

以化合物3 6.0 mmol為原料，1.5 eq.碳酸鉀為堿，2.5 eq.溴代異丁烷，N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)為溶劑，反應溫度為80 ℃，考察反應時間對收率的影響，結果見表2。由表2可以看出，當反應時間延長至24 h以后，反應收率趨于穩定。雖然反應36 h收率最高，但是反應時間較長，增加能耗和不可控因素。綜合考慮，最佳反應時間為24 h。

表2 反應時間對化合物4收率的影響Table 2 Effect of reaction time on yield of 4

表3 反應溫度對化合物7收率的影響Table 3 Effect of temperature on yield of 7

2.2 合成7的反應條件的優化

該反應為霍夫曼降解，反應歷程中，酰胺先重排生成異氰酸酯，然后異氰酸酯與甲醇通過醇解生成氨基甲酸酯。結合實驗發現反應溫度和反應時間會影響霍夫曼重排。為尋求合成7的最佳反應條件，考察了反應溫度和反應時間對收率的影響。

(1) 反應溫度

以化合物6 4.8 mmol為原料，1.5 eq.N-溴代丁二酰亞胺，2.5 eq. 1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，甲醇(5 mL)為溶劑，反應時間為10 h。考察了不同反應溫度對收率的影響，結果見表3。由表3可以看出，反應溫度為70 ℃時，產物收率相對較高，反應溫度高于70 ℃時，收率趨于平穩，同時反應所需的能耗增大，故該反應的最佳溫度為70 ℃。

(2) 反應時間

以化合物6 4.8 mmol為原料，1.5 eq.N-溴代丁二酰亞胺，2.5 eq. 1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，甲醇(5 mL)為溶劑，反應溫度為70 ℃。實驗考察了不同時間對4-異丁氧基芐基氨基甲酸甲酯(7)的收率，結果見表4。由表4可以看出,反應時間為8 h時，產物收率相對較高，繼續增加反應時間，收率基本不變，且增加時間意味著生產周期延長，能耗增加，綜合考慮，最佳反應時間為8 h。

表4 反應時間對化合物7收率的影響Table 4 Effect of reaction time on yield of 7

以對羥基苯乙酸為原料，經酯化、烷基化、酯水解、酰化、霍夫曼重排、水解和酰化反應，再與4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶經過氨解反應合成了最終產物哌馬色林，并對其合成工藝進行了優化，總收率為50.2%。與已有合成路線相比，該合成路線的主要創新點在于哌馬色林中間體的合成。雖然路線相對較長，但起始原料成本低、不涉及劇毒試劑、后處理簡單、收率較高，具有較好的工業生產前景。