新型1,2,4-三取代-1,2,3-三氮唑鹽的合成

敖慧龍, 張 磊, 袁克萌, 王飛軍, 石曉濛

(華東理工大學 化學與分子工程學院，上海 200237)

含氮雜環卡賓的催化反應在過去50年內得到了廣泛的關注和長足的發展。近年來，Enders等的研究工作[1-4]，又將這一領域推向了新的高度，噻唑卡賓、咪唑卡賓、1,2,4-三氮唑卡賓催化反應的出現，為廣大科研工作者們提供了嶄新的合成思路。

2011年，Bertrand[5-6]合成并分離了一種以1,2,3-三氮唑為基礎結構的新型介離子卡賓，這種獨特結構的卡賓又被稱為遠端含氮卡賓或異端含氮卡賓。這類新型卡賓中的雜原子分布在環內同一側，并能以一種獨特的共振結構穩定存在，也正因為這種特別的電子排布結構，使它們成為了一種理想的親核有機催化劑。2013年，Robin[7]以合成的三氮唑卡賓鹽為催化劑，有效的促進了烯醛與查爾酮的環加成反應。2014年，Jason[8]用合成的并環體系1,2,3-三氮唑卡賓前體鹽催化醛

Scheme 1

Chart 1

Scheme 2

的氧化酯化反應，首次利用分子內環化的空間選擇性，較高產率的合成了1,2,4-三取代的1,2,3-三氮唑卡賓前體鹽(Chart 1)。

越來越多的研究結果表明，在催化反應過程中，自由狀態的卡賓反應性活潑，化學壽命短，因此三氮唑卡賓鹽作為催化劑的適應范圍并不十分廣泛，這一狀況隨著三氮唑卡賓金屬絡合物的出現才有所好轉[9]。三氮唑卡賓在與一些過渡金屬絡合后，形成了一種更加穩定的結構，并使其具備了更出色的催化性能[10]。2013年，Martin等[11]以三氮唑卡賓銠絡合物在無堿無氧化劑的條件下，催化氧化仲醇的反應，取得了顯著效果。

1,2,3-三氮唑卡賓出現后，各種1,3,4-取代的1,2,3-三氮唑卡賓鹽的研究層出不窮，但1,2,4-取代的1,2,3-三氮唑鹽的設計合成與分離以及催化反應卻鮮有人報道。本文以鄰溴芐醇(1)和水楊醛(2)為原料，經5步反應合成了一種分子內同時含羥基和1,2,3-三氮唑環的新型類卡賓前體鹽中間化合物(7)，在三氟甲磺酸酐的催化下，分子內六元環化反應得到一種新型的1,2,4-三取代-1,2,3-三氮唑并三環體系類卡賓前體鹽(8， Scheme 1)，其結構經1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Finnigan MA+型質譜儀。

2[12]、 3[13]、 4[14]、 5[15]、 6[16]、 7[17]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

將3.14 mmol的化合物7和N,N-二異丙基乙胺0.20 mL(3.45 mmol)溶于15 mL無水乙腈中，氮氣保護下，冰浴冷卻15 min，于0 ℃滴加Tf2O 0.42 mL(3.45 mmol)，滴畢，反應2 h(TLC檢測)。旋干溶劑，殘余物用DCM稀釋，析出淡黃色晶體，抽濾，濾液旋蒸除溶得化合物8。

8a： 白色固體，收率65.3%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.86(s, 1H), 7.79(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.52(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.29～7.42(m, 6H), 5.94(t,J=7.7 Hz, 1H), 4.64(dd,J=6.4 Hz, 14.4 Hz, 1H), 4.50(dd,J=5.6 Hz, 14.8 Hz, 1H), 2.48～2.57(m, 1H), 2.26～2.38(m, 1H), 0.99(t,J=7.1 Hz, 3H)；13CNMR(100 MHz, CDCl3)δ： 147.8. 137.1, 136.3, 130.8, 130.4, 129.0, 128.8, 128.2, 126.6, 125.6, 118.4, 61.9, 41.3, 28.4, 23.2, 11.0； HR-MS(TOF)m/z: Calcd for C18H19N3{[M+H]+}277.1528， found 277.1534。

Scheme 3

8b： 淡黃色固體，收率59.4%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.78(d,J=10.4 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23～7.41(m, 9H), 7.12(s, 2H), 6.94(d,J=10.2 Hz, 1H), 4.39(s, 2H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：147.5, 137.6, 136.5, 136.1, 130.6, 130.3, 129.1(d,J=7.7 Hz), 128.9(d,J=9.9 Hz), 128.5, 128.3, 128.2, 125.7, 120.5, 64.5, 41.2； HR-MS(TOF)m/z: Calcd for C22H19N3{[M+H]+}325.1529， found 325.1534。

2 結果與討論

2.1 五元環化反應

基于Scheme 1的合成路徑，設計了以水楊醛為原料的合成反應，如Scheme 2所示。在該合成路徑中，最終只能得到產物7c與7d，無法通過分子內閉環合成五元環的分子內鹽8c與8d，因此判斷從7a和7b到六元環分子內鹽8a與8b的閉環反應中，機理如Scheme 3所示?；谠摲磻獧C理猜測7c與7d無法閉環的原因，可能是由于苯環的強共軛效應使得與三氟甲磺酸基團相連的苯環碳原子不具備足夠的電負性，無法接受N2上的孤對電子，不能使三氟甲磺酸基團離去閉合成環。

2.2 閉環反應中溶劑的選擇

在閉環反應中，同等實驗條件下不同溶劑對于反應的產率有較大影響，在可用溶劑范圍內，隨著溶劑極性的增加，反應產率逐漸上升，這可能與反應物和產物在溶劑中的溶解度有關，結果如表1所示。

表1 溶劑對8a產率的影響Table 1 The yield of 8a in different solvents

Scheme 4

Scheme 5

2.3 縮減反應步驟的嘗試

考慮到酚羥基和芐位羥基不同的化學性質，以及Scheme 1中氯甲基甲醚(MOM)對芐位羥基的保護，參考文獻[18]合成酚類疊氮化合物的方法，對Scheme 2的合成路線進行了縮減嘗試(Scheme 4)。該合成路線成功分離得到了酚類疊氮化合物4e，由4e經Huisgen反應卻不能得到目標產物7c。由此推測，一是酚羥基的酸性太強，在逐滴加入4e的甲苯溶液后，酚羥基干擾了苯乙炔與CuTc的后續反應過程，從而讓環加成反應難以為繼；二是酸性的酚羥基與炔銅發生親核加成反應，大大的阻礙了疊氮基團與炔銅的環加成反應，使得Huisgen反應無法正常進行。

Scheme 6

2.4 氯甲基甲醚在兩種路線中的不同作用

通過縮減反應步驟的嘗試可以斷定氯甲基甲醚(MOM)在Scheme 2中起到的并不是保護酚羥基的作用，而是在成醚反應后有效的抑制酚羥基的酸性，令Huisgen反應得以順利的進行下去。與之相對的，在Scheme 1中，芐位羥基上的氫遠不如酚羥基氫活潑，對于后續的Huisgen反應也并無影響[19]，所以氯甲基甲醚(MOM)是在生成疊氮類化合物5a, 5b之前的反應過程中，起到保護苯環上芐位羥基的作用。

2.5 新型三氮唑鹽催化反應活性的探索

針對三氮唑卡賓前體鹽8參考文獻[8,20]設計了其與金屬的絡合反應(Scheme 5)以及作為小分子催化劑催化α,β-不飽和醛與甲醇的酯化反應(Scheme 6)。對實驗條件進行篩選，發現兩個反應均未得到理想中的目標產物，在確定操作和實驗條件都準確無誤的情況下，我們猜測造成反應無法進行的原因可能有以下兩點：(1)三氮唑鹽8中六元環上兩個與苯環相連的α-C和三氮唑環產生超共軛效應，三氮唑環上的電子云密度增加，降低了碳碳雙鍵上氫的酸性，使反應受阻；(2)如Scheme 7所示：在堿性條件下，1,3,4-取代的1,2,3-三氮唑鹽(10)，可以通過環內電子轉移，得到帶有卡賓碳的中間體11，因此能與金屬發生有效的絡合反應并具有相應的催化活性。而1,2,4-取代的1,2,3-三氮唑鹽(8)，因為取代基位置的原因，N2位帶正電荷，導致三氮環的電子云密度更加對稱，環上的偶極矩減小，對環內電子的轉移有一定的阻礙作用，使得雙鍵碳上氫的酸性降低，所以即便增加反應體系的堿性，氫離子也難以被奪去，無法生成帶有碳卡賓結構的中間體12，導致其與金屬的絡合能力與催化活性均大幅度降低。

Scheme 7

設計了一條合理的合成路線，以鄰溴芐醇為基礎原料合成了一種并三環體系的新型1,2,4-三取代-1,2,3-三氮唑卡賓前體鹽，在此基礎上對其催化反應活性進行了初步的探索與研究。