Fisher判別分析在1型及2型糖尿病分類中的應用

司馬明珠，李全忠，王延年

1鄭州大學人民醫院，鄭州450000； 2鄭州大學信息工程學院

目前，糖尿病的臨床診斷分類多依靠糖化血紅蛋白、口服糖耐量試驗、胰島素及C肽釋放試驗、胰島細胞抗體檢測等[1]，仍存在1型及2型糖尿病分型困難的情況。動態血糖監測系統(CGMS)是一種持續測量葡萄糖水平的方法，借助于皮下傳感器，每10 s接收1次電流信號，每5 min將獲得的電流信號轉換成葡萄糖值儲存起來，持續監測72 h可儲存864個葡萄糖值，自動生成動態血糖監測曲線，可顯示糖尿病患者不同時間點血糖水平變化的模式、趨勢及血糖波動特性[2]。Fisher判別分析是機器學習中模式識別的經典算法，是數據處理的常用技術，可用于分類判別[3]。本研究以CGMS監測系統收集血糖數據，通過Fisher判別分析建立分類模型對1型及2型糖尿病進行判別分類，探索新型糖尿病分類方法的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月～2016年12月河南省人民醫院內分泌科收治糖尿病患者165例，其中臨床確診為1型糖尿病14例，2型糖尿病151例。入選標準：①符合1999年世界衛生組織1型及2型糖尿病診斷標準[4]；②佩戴CGMS時間≥72 h。

1.2 CGMS血糖監測 CGMS設備主要由葡萄糖感應器和血糖記錄儀以及電纜、信息提取器、軟件組成。感應探頭置于腹部皮下，通過檢測皮下組織液內葡萄糖所產生的化學反應電信號反映患者血糖水平。記錄器可通過電纜10 s進行一次電信號傳輸，每5 min將所得電信號轉換為血糖值進行儲存，每天可儲存288個血糖值。CGMS血糖監測的準確性通過每天清晨手測一次末梢空腹血糖輸入機器進行校正。使用文獻報道血糖波動特征計算方法[5]，從所收集的CGMS曲線中提取出17個血糖分類特征數據，分別為平均血糖值(MBG)、三餐前1 h MBG、三餐后3 h MBG、血糖時間百分比(PT)、曲線下面積(AUC)、血糖水平標準差(SDBG)、最大血糖波動幅度(LAGE)、平均血糖波動幅度(MAGE)、日間血糖平均絕對差(MODD);其中PT包括高偏移時間百分比(TH)、低偏移時間百分比 (TL)、血糖高于上限的時間百分比(HL)、血糖低于下限的時間百分比(LL)、血糖處于正常范圍的時間百分比(TIR)。

1.3 Fisher判別分析方法 Fisher判別分析作為一種判別方法，適用于兩類和多類判別。通過最大化類間方差與類內方差的比率獲得一條合適的直線，使得數據點在投影到該直線后可以被分離，從而達到數據分類的目的[3]。Fisher判別分析線性方程為：F=a+b1X1 +b2X2 +...+bnXn (a為常量；X1～Xn為自變量，b1～bn為回歸系數)。已知A、B兩類觀察對象，將每個觀察對象有統計意義的變量代入該方程，分別計算F值，若F(A)大于F(B)，則判為A類，反之，則判為B類。本研究提取CGMS血糖監測1型及2型糖尿病組間差異有統計學意義的指標(午餐前1 h MBG、TH、TL、MODD、TIR)作為自變量，采用Fisher判別分析方法計算回歸系數及常量，建立分類模型。F1=-89.556+6.895×午餐前1 h MBG+1.028×TH+95.235×TL+128.283×TIR +7.296×MODD；F2=-102.222+7.408×午餐前1 h MBG+3.064×TH +99.483×TL+133.756×TIR +8.357×MODD。其中F1為2型糖尿病分類模型，F2為1型糖尿病分類模型。將每例患者5個血糖波動特征值分別帶入上述函數F1及F2求值,如 F2大于F1，則判定為1型糖尿病，反之，則判定為2型糖尿病。

2 結果

2.1 CGMS血糖監測1型及2型糖尿病血糖波動特征比較 1型糖尿病中血糖波動特征值午餐前1 h MBG、TH、TL、MODD高于2型糖尿病，TIR低于2型糖尿病，兩組間比較差異有統計學意義 (P均<0.05) ；其余血糖波動特征兩組間比較差異無統計學意義 (P均>0.05) 。見表1。

表1 1型及2型糖尿病血糖波動特征比較

組別MBG(mmol/L)AUC(d·mmol/L)TH(%)TL(%)HL(%)LL(%)1型糖尿病7.7±2.11.9±2.1129±1446.07±8.4142.86±1.0213.50±11.702型糖尿病7.5±1.51.0±1.225±581.11±4.0714.31±32.788.05±14.30P0.7580.1720.0190.0470.3160.275

組別TIR(%)SDBG(mmol/L)MODD(mmol/L)LAGE(mmol/L)MAGE1型糖尿病81.28±19.220.44±2.032.83±2.179.05±5.180.44±2.112型糖尿病90.85±14.621.53±0.711.57±0.807.20±8.54-0.58±2.44P0.0240.1390.0490.4240.130

2.2 Fisher模型判別分析1型與2型糖尿病分類結果 將每例患者午餐前1 h MBG、TH、TL、MODD、TIR值分別帶入F1、 F2糖尿病Fisher分類模型求值，根據F1、 F2值大小，165例患者，Fisher模型確定1型糖尿病23例，2型糖尿病142例。

2.3 Fisher模型回代性檢驗結果 將Fisher分類模型分型結果進行回代性檢驗顯示，臨床最終確診14例1型糖尿病，Fisher分類模型正確分型8例(57.1%)，錯誤分型6例；臨床最終確診151例2型糖尿病，Fisher分類模型正確分型136例(90.1%)，錯誤分型15例。回代性檢驗總正確分型144例(87.3%)，錯誤分型21例(12.7%)。見表2。

表2 Fisher分類模型回代性檢驗結果[例(%)]

2.4 Fisher模型交叉核實法檢驗結果 將165例患者的原始統計資料帶入預測模型, 按Jack-Knife思想進行交叉核實檢驗,顯示Fisher分類模型1型糖尿病正確分型7例, 錯誤分型7例；2型糖尿病正確分型130例, 錯誤分型21例。交叉核實檢驗總準確分型137例(83.0%)，錯誤分型29例(17.0%)。見表3。

表3 Fisher分類模型交叉核實法檢驗結果[例(%)]

2.5 Fisher分類模型判別1型與2型糖尿病的ROC曲線分析 以Fisher分類模型預測值為檢驗值, 原臨床診斷結果為“金標準”, 繪制Fisher分類模型判別1型與2型糖尿病的ROC曲線, 曲線下面積為0.736 (SE=0.082, 95%CI0.575～0.897，P<0.05)。Fisher分類模型判別1型與2型糖尿病的準確性、特異性、敏感性分別為83.7%、94.4%、34.8%。見圖1。

3 討論

根據國際糖尿病聯盟的最新數據，全球目前有4.15億成人糖尿病患者，每年治療糖尿病及其并發癥的全球成本十分驚人。作為全世界健康不良和過早死亡的主要原因之一，其流行特點一直處于上升趨勢，已成為全球重點公共衛生問題[6]。1型及2型糖尿病病因及發病機制的不同，治療方法不同，因此正確判定糖尿病患者為1型或2型十分重要。目前，盡管1型或2型糖尿病組間許多血糖波動特征指標具有差異性，可用于糖尿病的分類預測，但是臨床1型及2型糖尿病分型困難的情況仍然存在。

圖1 Fisher分類模型判別1型與2型糖尿病的ROC曲線

隨著醫療信息管理計劃的發展和衛生監測系統的引入，醫療大數據相關研究迅速發展，機器學習成為一種更加高效、全面的數據處理辦法被廣泛應用于臨床研究[7]。機器學習可以用于疾病的分類和預測，其中支持向量機、人工神經網絡、邏輯回歸、Boosting算法等可以分別從不同層面對糖尿病進行分類預測[8～11]。但是以上分類預測方法計算工程龐大，實際操作困難。與上述分類方法相比，Fisher判別分析方法可操作性強，且具有較高的分類正確性。Fisher判別分析方法通過計算保留有用的特征進行分類，其主要目的是找到一個線性變換值，該變換可使投影到新空間的不同類別之間的散射率最大化，并使投影類別內的散射率最小。當我們要對新對象進行分類時，一旦找到最佳線性變換，將其投影到判別空間，并計算出它與不同類別均值之間的距離，從而使得分配給新對象的類更接近該對象的類，提高分類準確度[12]。

本研究我們基于午餐前1 h MBG、TH、TL、MODD、TIR等5個血糖波動特征應用Fisher判別分析方法建立糖尿病分類模型, 回代上述血糖波動特征值對1型及2型糖尿病進行判別預測,分別帶入兩個方程, 獲得F1和F2的數值, 比較數值大小。若F1>F2, 預測此研究對象可能為2型糖尿病, 反之, 預測研究對象可能為1型糖尿病。通過回代性檢驗發現，165例患者，總正確分型率87.3%，錯誤分型率12.7%；在1型糖尿病中正確分型8例, 錯誤分型6例；在2型糖尿病中正確分型136例, 錯誤分型15例；交叉核實法檢驗得總判斷正確率為83.0%。ROC曲線分析Fisher分類模型判別1型與2型糖尿病的準確性、特異性、敏感性分別為83.7%、94.4%、34.8%，顯示Fisher判別分析方法可用于糖尿病分類判別，且具有良好的糖尿病分類判別能力。此為逐步規范和自動化醫學診斷過程提供了一種新的可能性，具有一定的參考價值。

本次研究所采用的樣本數據類間差異較大，研究中出現的1型糖尿病判別正確率欠佳的問題，可能與類間數據不平衡相關。在處理不平衡數據時，分類算法會趨向于多數樣本，導致少數樣本的分類正確率下降。已有研究報道，該問題未來可通過聯合代價敏感技術或采樣技術加以解決[13]。