唑來(lái)膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

張俊越， 龔維明

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，濟(jì)南250012； 2山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院

作為一種代謝性骨疾病，骨質(zhì)疏松癥的主要特征為骨密度下降和骨組織的微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致全身性骨痛和脆性骨折發(fā)生率增加。臨床工作中不少醫(yī)師在完成骨質(zhì)疏松骨折手術(shù)之后，常忽視對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療[1]，造成患者再次骨折嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。唑來(lái)膦酸作為抗骨吸收藥物中的第三代雙膦酸鹽類藥物，通過對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，從而對(duì)骨吸收產(chǎn)生抑制，可有效減輕患者肢體疼痛、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)和改善生活質(zhì)量[2]。但唑來(lái)膦酸引起不良反應(yīng)較多，其中最常出現(xiàn)者為發(fā)熱、肌肉酸痛、流感樣癥狀等，同時(shí)也包括下頜骨壞死、葡萄球膜炎、急性腎損傷等少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)不僅增加患者身體痛苦，同時(shí)也影響其用藥依從性和骨質(zhì)疏松癥治療效果?，F(xiàn)將唑來(lái)膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)及相應(yīng)控制措施綜述如下。

1 唑來(lái)膦酸的抗骨質(zhì)疏松作用及不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

目前主要觀點(diǎn)認(rèn)為，唑來(lái)膦酸在破骨細(xì)胞中被優(yōu)先攝取，通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制[3]，干擾破骨細(xì)胞的甲羥戊酸代謝途徑，進(jìn)而抑制法尼基焦膦酸合酶(FPPS)，抑制破骨細(xì)胞活性，快速減少血清鈣水平，是抗骨質(zhì)疏松的主要作用機(jī)制。但FPPS在破骨細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他細(xì)胞中的抑制也導(dǎo)致上游代謝物在細(xì)胞內(nèi)積累，包括二甲基烯丙基焦膦酸鹽(DMAPP)、異戊烯基焦膦酸鹽(IPP)，繼而刺激γδT細(xì)胞和單核細(xì)胞迅速激活，分泌多種炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子a(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ) 和白細(xì)胞介素 6 (IL-6)，引起炎性反應(yīng)，個(gè)別嚴(yán)重患者出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征。也有報(bào)道指出唑來(lái)膦酸使巨噬細(xì)胞極化為M1巨噬細(xì)胞，M1巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞介素1(IL-1)，通過上調(diào)環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)引起不良反應(yīng)癥狀。這些不良反應(yīng)的發(fā)生多與局部或全身性的炎性介質(zhì)積累有關(guān)[4]，炎性介質(zhì)積累程度同時(shí)也決定了臨床癥狀的嚴(yán)重程度。

2 唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)

2.1 發(fā)熱、疼痛、流感樣癥狀 唑來(lái)膦酸抗骨質(zhì)疏松應(yīng)用過程中，發(fā)熱、疼痛、流感樣癥狀是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。根據(jù)既往研究報(bào)道，以上不良反應(yīng)發(fā)生率為20.3%～50%[4,5]。這些不良反應(yīng)通常不太嚴(yán)重，程度多為輕度至中度。發(fā)熱時(shí)體溫常保持在37.3～38.5 ℃，有全身或局部的肌肉與關(guān)節(jié)疼痛以及畏寒、乏力、頭痛等癥狀，不良反應(yīng)多在用藥24 h內(nèi)發(fā)生且多數(shù)持續(xù)時(shí)間<3 d[3]，其原因多與唑來(lái)膦酸使血清TNF-α、IFN-γ、IL-6等炎性介質(zhì)水平升高，引起一過性全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)[5]。盡管臨床應(yīng)用過程中已根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制提出了多種控制辦法，但目前尚未見明顯效果。

2.2 低鈣血癥 血鈣在機(jī)體中受多種激素調(diào)控保持穩(wěn)定，但骨質(zhì)疏松患者骨量存在明顯下降，血鈣水平常不穩(wěn)定。唑來(lái)膦酸給藥后24 h內(nèi)61%的藥物迅速與骨結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)也抑制了甲狀旁腺激素(PTH)刺激破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì)作用,繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)[6]，導(dǎo)致血鈣水平降低，可能會(huì)引發(fā)頭痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛等輕度不良反應(yīng)。也有研究表明應(yīng)用唑來(lái)膦酸前血鈣水平較低患者,用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，同時(shí)可能出現(xiàn)四肢麻木、手足抽搐、呼吸困難等嚴(yán)重癥狀[5]。因此在應(yīng)用唑來(lái)膦酸前詳細(xì)評(píng)估患者血鈣水平，對(duì)于血鈣較低的患者及時(shí)進(jìn)行糾正，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑可起到減少不良反應(yīng)的作用。

2.3 腎功能損害 早在2011年美國(guó)FDA就提示唑來(lái)膦酸可導(dǎo)致腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，并建議評(píng)估患者腎功能，計(jì)算患者肌酐清除率后給藥。既往文獻(xiàn)中也有關(guān)于唑來(lái)膦酸引起腎功能損害的個(gè)案報(bào)道，這被認(rèn)為與唑來(lái)膦酸經(jīng)腎臟以原形排泄，對(duì)腎上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性及遺傳毒性效應(yīng)，從而影響了腎細(xì)胞的活性[7]。臨床發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸應(yīng)用后可出現(xiàn)一過性血肌酐增高現(xiàn)象，并認(rèn)為肌酐清除率是用藥后評(píng)估腎功能的重要指標(biāo)。劉星等[8]認(rèn)為唑來(lái)膦酸引起的早期腎損傷可以通過檢測(cè)尿NAG、丙氨酸氨肽酶和α1-微球蛋白判斷。然而，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn) 唑來(lái)膦酸對(duì)腎功能沒有明顯影響，我們估計(jì)這可能與適應(yīng)人群篩選中排除了腎功能不全的患者及應(yīng)用過程中充分水化有關(guān)。但此不良反應(yīng)一旦發(fā)生較為嚴(yán)重，同樣應(yīng)該引起重視。

2.4 急性前葡萄膜炎 唑來(lái)膦酸引起葡萄膜炎較罕見但卻十分嚴(yán)重，國(guó)內(nèi)外已有多篇病例報(bào)告[9,10]?；颊邥?huì)出現(xiàn)眼痛、發(fā)紅、畏光或視力模糊等癥狀，如不及時(shí)治療可能會(huì)出現(xiàn)失明。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，靜脈輸注唑來(lái)膦酸患者的急性前葡萄膜炎發(fā)生率為0.8%，在經(jīng)過眼科醫(yī)生治療后均沒有患者出現(xiàn)視力喪失或其他眼部后遺癥。Tian等[9]認(rèn)為，這可能與唑來(lái)膦酸引起的眼部急性炎癥反應(yīng)有關(guān)。因此應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療患者應(yīng)注意眼部不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如果出現(xiàn)眼部癥狀，需立即報(bào)告并及時(shí)到眼科進(jìn)行治療[10]。

2.5 非典型股骨骨折 非典型股骨骨折是指位于股骨小轉(zhuǎn)子和股骨髁上的骨折，骨折在無(wú)明顯外傷下發(fā)生，保守治療骨折難以有效愈合，常需要進(jìn)行髓內(nèi)釘固定。越來(lái)越多的研究表明，非典型股骨骨折與長(zhǎng)期接觸雙膦酸鹽有關(guān)。唑來(lái)膦酸應(yīng)用時(shí)間超過3年的患者，特別是亞洲人種發(fā)生此類不良反應(yīng)的概率較高[11]。非典型股骨骨折目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，Dell等[12]認(rèn)為這可能與雙膦酸鹽引起的破骨細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致骨重塑能力降低有關(guān)。對(duì)于出現(xiàn)非典型股骨骨折的患者應(yīng)立即停止唑來(lái)膦酸，并應(yīng)用如特立帕肽等促成骨藥物，可有效避免此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.6 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死 雙膦酸鹽引起下頜骨壞死最重要的臨床特征是壞死骨暴露，大多數(shù)患者會(huì)繼發(fā)骨髓炎而出現(xiàn)疼痛、感覺異常、膿腫和瘺管形成等癥狀。同時(shí)，活檢組織顯示，新生骨組織缺乏成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞分離也支持該疾病的發(fā)展過程。Zirk等[13]認(rèn)為，下頜骨壞死與唑來(lái)膦酸引起的破骨細(xì)胞功能抑制、骨血供減少及放線菌感染等機(jī)制有關(guān)，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了兩者存在明顯劑量相關(guān)性[14]。同時(shí)，拔牙、植入種植體或其他口腔疾患操作已被證實(shí)與本不良反應(yīng)存在明顯相關(guān)性。因此在應(yīng)用唑來(lái)膦酸期間，盡量避免口腔手術(shù)，保持良好的口腔衛(wèi)生,減少口腔內(nèi)創(chuàng)口，預(yù)防口腔感染。

3 唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)的控制措施

3.1 充分水化、緩慢滴注 唑來(lái)膦酸應(yīng)用說(shuō)明書中提到，唑來(lái)膦酸主要由腎臟進(jìn)行排泄，過快滴注會(huì)引起腎功能改變或急性腎功能損傷[7]。水化治療可以增加腎血流量，降低腎血管收縮程度，減少腎臟中代謝物的通過，降低代謝物在腎臟的濃度,從而保護(hù)腎臟功能、減輕藥物不良反應(yīng)。徐麗莉等[15]通過0.9%氯化鈉注射液水化治療后發(fā)現(xiàn)，水化后唑來(lái)膦酸治療老年型骨質(zhì)疏松患者腎臟功能可得到顯著保護(hù),不良反應(yīng)明顯降低。但是，目前尚未有準(zhǔn)確的水化標(biāo)準(zhǔn)。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，在應(yīng)用唑來(lái)膦酸前仔細(xì)評(píng)估患者腎功能，保證患者肌酐清除率大于35 mL/min，對(duì)腎功能不全患者減少劑量或更換藥物，可以減少腎功能損害的發(fā)生，保證用藥安全。

3.2 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥可抑制 COX-2活性，阻止花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列腺素 E2和前列腺素I2的生成，有效減少炎性因子的數(shù)量[16]，因此可以用非甾體抗炎藥治療唑來(lái)膦酸引起的發(fā)熱、疼痛、流感樣癥狀。2017年，骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[17]指出，具有明顯癥狀且較難控制的患者可用非甾體抗炎藥或其他解熱鎮(zhèn)痛藥治療。多項(xiàng)研究也證明，唑來(lái)膦酸治療出現(xiàn)發(fā)熱癥狀后短時(shí)間應(yīng)用非甾體抗炎藥可以使發(fā)熱患者體溫降低0.5～1.5 ℃，無(wú)痛患者數(shù)量增加，中度、重度疼痛患者數(shù)量降低[5]。而選擇性COX-2抑制劑如塞來(lái)昔布等具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，同樣可用來(lái)降低唑來(lái)膦酸引起的不良反應(yīng)。

3.3 鈣劑、活性維生素D 多數(shù)骨質(zhì)疏松患者可能很難做到長(zhǎng)期規(guī)律補(bǔ)鈣。即便體內(nèi)血鈣較為穩(wěn)定，但唑來(lái)膦酸治療可能使血鈣水平快速降低[5]。因此，唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松患者應(yīng)預(yù)防低鈣血癥發(fā)生，維持血鈣正常水平十分必要。注射葡萄糖酸鈣能使血鈣迅速提升，短期內(nèi)可糾正低鈣血癥引起的不良反應(yīng)。對(duì)于活性維生素D的補(bǔ)充，同樣認(rèn)為必不可少?；钚跃S生素D及其類似物不僅可以促進(jìn)鈣的吸收，增加骨密度，增強(qiáng)肌力，還可以改善神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，同時(shí)也可減少唑來(lái)膦酸引起的不良反應(yīng)[18]。因此應(yīng)用唑來(lái)膦酸時(shí)，提倡聯(lián)合應(yīng)用鈣劑+活性維生素D及其類似物治療。

3.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)抗炎介質(zhì)及抑制炎癥介質(zhì)釋放，因此骨質(zhì)疏松診療指南推薦靜脈推注小劑量地塞米松可有效緩解唑來(lái)膦酸引起的急性不良反應(yīng)[17]，且短時(shí)間、小劑量應(yīng)用地塞米松對(duì)骨密度和骨形成無(wú)不良影響。但是Billington等[19]通過一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，單次小劑量預(yù)防性應(yīng)用地塞米松不會(huì)影響首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸后急性期不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，建議放棄地塞米松的應(yīng)用。邊平達(dá)等[20]也認(rèn)為注射地塞米松有效藥物濃度不足以控制唑來(lái)膦酸引起的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素雖然被推薦用于控制唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)，但應(yīng)用多集中于不良反應(yīng)發(fā)生后的控制，目前預(yù)防性用藥是否有效還需進(jìn)一步研究。

3.5 雙膦酸鹽預(yù)治療 唑來(lái)膦酸注射液對(duì)破骨細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)較多。而口服雙膦酸鹽類藥物如伊班膦酸鈉及阿倫膦酸鈉與唑來(lái)膦酸作用機(jī)制相同，同樣可在骨組織中長(zhǎng)期保留，可顯著改善骨質(zhì)疏松患者的骨密度及骨代謝，臨床應(yīng)用口服雙膦酸鹽預(yù)治療骨質(zhì)疏松患者不良反應(yīng)明顯降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸前，每增加1個(gè)月口服雙膦酸鹽，首次靜脈滴注唑來(lái)膦酸的發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)減少23.1%[21]；同時(shí)預(yù)處理可增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和成骨，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量[22]，對(duì)抗骨質(zhì)疏松有促進(jìn)作用。但各項(xiàng)研究均未給出明確的口服雙膦酸鹽類藥物的維持時(shí)間與劑量，因此如何規(guī)范預(yù)治療方案仍有待研究。

3.6 雙膦酸鹽藥物假期 唑來(lái)膦酸連續(xù)應(yīng)用3～5年后，骨質(zhì)疏松患者骨密度不再增加且出現(xiàn)下降趨勢(shì)，其他罕見不良反應(yīng)如下頜骨壞死和非典型骨折的發(fā)生概率明顯增加。因此在2012年, FDA就建議低骨折風(fēng)險(xiǎn)患者在應(yīng)用3年后可停用唑來(lái)膦酸，形成一個(gè)藥物假期。但到目前為止研究者對(duì)藥物假期的時(shí)間及期間骨質(zhì)疏松治療存在分歧。有研究者[23]通過對(duì)39 502例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與非持續(xù)性使用組相比，存在用藥假期組骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折(HR0.71，95%CI0.65～0.79)、椎體骨折(HR0.68，95%CI0.59～0.78)和髖部骨折(HR0.59，95%CI0.50～0.70)的風(fēng)險(xiǎn)降低。因此在骨質(zhì)疏松應(yīng)用唑來(lái)膦酸3年后，建議實(shí)行大于12個(gè)月的藥物假期，并對(duì)再次應(yīng)用患者完善骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)，系統(tǒng)評(píng)估患者進(jìn)一步治療方案。對(duì)于雙膦酸鹽藥物效果不佳患者建議停用唑來(lái)膦酸，考慮應(yīng)用促進(jìn)骨生成藥如甲狀旁腺激素類藥物以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，唑來(lái)膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)常見，目前臨床已有不少相應(yīng)控制措施如唑來(lái)膦酸充分水化緩慢滴注、應(yīng)用非甾體抗炎類藥物以及雙膦酸鹽口服預(yù)治療等。但是唑來(lái)膦酸注射液不良反應(yīng)的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，仍缺乏預(yù)防和控制唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化方法。