初診T2DM患者短期胰島素泵強(qiáng)化治療后應(yīng)用不同序貫治療方案對(duì)患者胰島功能及胰島素抵抗的影響

汪 湲 孫 玲

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南省鄭州市 450007

糖尿病是臨床常見的慢性代謝性疾病，以高血糖為主要表現(xiàn)。相關(guān)研究顯示，1996—2016年中國≥20歲成年人的2型糖尿病(T2DM)總體患病率為6.6%[1]。且近年來隨著生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等改變，T2DM患者發(fā)病率逐年增高，新發(fā)T2DM患者數(shù)量也逐漸增多。目前普遍認(rèn)為T2DM發(fā)病與胰島功能受損相關(guān)，相關(guān)文獻(xiàn)指出，T2DM自然病程的早期即存在胰島β細(xì)胞功能的改變，糖調(diào)節(jié)受損患者的胰島素第1時(shí)相分泌已低于血糖正常者，其空腹血糖的增加和糖耐量的減退與β細(xì)胞功能的損傷密切相關(guān)[2]。王曉光等[3]學(xué)者的研究顯示，對(duì)于初診T2DM患者，短期胰島素泵強(qiáng)化治療能改善血糖、血脂水平，同時(shí)有助于修復(fù)功能受損的胰島β細(xì)胞。但T2DM作為一種慢性病，短期胰島素泵強(qiáng)化治療難以為患者提供長期的血糖控制，因此強(qiáng)化治療需聯(lián)合合理的長期血糖干預(yù)方案。基于此，本研究選取80例初診T2DM患者作為研究對(duì)象，以探究初診T2DM患者短期胰島素泵強(qiáng)化治療后應(yīng)用不同序貫治療方案對(duì)患者胰島功能及胰島素抵抗的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月—2018年9月間收治的80例初診T2DM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；初發(fā)或病程在1年內(nèi)的初治者；均接受短期胰島素泵強(qiáng)化治療者；患者知情同意；經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重器官功能障礙、急性心腦血管疾病者；合并急性糖尿病、嚴(yán)重慢性并發(fā)癥者；近期發(fā)生急性、慢性感染者；入組前經(jīng)其他降糖、調(diào)脂治療者；有明確本組藥物用藥禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組：男24例，女16例，年齡29～62歲、平均年齡(42.64±9.26)歲，體質(zhì)量(BMI)18～26、平均BMI 21.09±2.33。對(duì)照組：男26例，女14例，年齡31～62歲、平均年齡(42.47±8.79)歲，BMI 18～25、平均BMI 20.82±2.53。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行2周胰島素泵強(qiáng)化治療：采用胰島素泵皮下輸注，門冬胰島素(生產(chǎn)企業(yè)：丹麥 Novo Nordisk A/S，規(guī)格：3ml∶300U，批準(zhǔn)文號(hào)：S20120020)起始劑量0.4～0.6U/(kg·d)，根據(jù)患者血糖水平調(diào)整胰島素劑量，血糖控制目標(biāo)為空腹血糖(FPG)<6.1mmol/L、餐后2h血糖(2hPG)<8.0mmol/L，強(qiáng)化治療2周。對(duì)照組強(qiáng)化治療后予以二甲雙胍(生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023370)500mg/次，3次/d，治療12周。觀察組強(qiáng)化治療后予以12周利拉魯肽(生產(chǎn)企業(yè)：丹麥 Novo Nordisk A/S，規(guī)格：3ml∶18mg，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110020)起始劑量0.6mg/次，皮下注射，1次/d，1周后增至1.2mg/次，共持續(xù)治療12周。

1.3 評(píng)估方法 治療前、治療14周后均采集患者外周靜脈血，采用使用ADVIA2400型全自動(dòng)生化分析儀(德國西門子公司生產(chǎn))測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2h血糖(2hPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)；采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)，并測(cè)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)；采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(美國美敦力)測(cè)定患者72h動(dòng)態(tài)血糖，并測(cè)算平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、血糖波動(dòng)最大幅度(LAGE)。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前、治療14周后，評(píng)估兩組血糖狀況(FPG、2hPG、HbA1c)、胰島功能及胰島抵抗(HOMA-β、FINS、HOMA-IR)、血脂代謝(TG、TC、LDL-C)、血糖波動(dòng)(MAGE、LAGE)，記錄患者不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖狀況對(duì)比 治療14周后，兩組FPG、2hPG、HbA1c均低于治療前(P<0.05)，觀察組降幅大于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血糖狀況對(duì)比

注：與同期對(duì)照組對(duì)比，aP<0.05；與同組治療前對(duì)比，bP<0.05。

2.2 兩組胰島功能及胰島抵抗對(duì)比 治療14周后，兩組HOMA-β、FINS均高于治療前(P<0.05)，兩組HOMA-IR均低于治療前(P<0.05)，觀察組變動(dòng)幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組血脂代謝對(duì)比 治療14周后，兩組TG、TC、LDL-C均低于治療前(P<0.05)，觀察組降幅大于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組血糖波動(dòng)對(duì)比 治療14周后，兩組MAGE、LAGE均低于治療前(P<0.05)，觀察組降幅大于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組用藥不良反應(yīng)對(duì)比 觀察組治療14周期間未有患者發(fā)生明顯不良反應(yīng)；對(duì)照組發(fā)生2例惡心、腹瀉，發(fā)生率為5.00%(2/40)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.513，P=0.474)。

表2 兩組胰島功能及胰島抵抗對(duì)比

注：與同期對(duì)照組對(duì)比，aP<0.05；與同組治療前對(duì)比，bP<0.05。

表3 兩組血脂代謝對(duì)比

注：與同期對(duì)照組對(duì)比，aP<0.05；與同組治療前對(duì)比，bP<0.05。

表4 兩組血糖波動(dòng)對(duì)比

注：與同期對(duì)照組對(duì)比，aP<0.05；與同組治療前對(duì)比，bP<0.05。

3 討論

短期胰島素泵強(qiáng)化治療持續(xù)輸注胰島素，是一種模擬生理性胰島素分泌模式，治療初診T2DM可快速降低血糖，其可使胰島β細(xì)胞得到充足休息，使胰島β早期的功能損傷得到逆轉(zhuǎn)和修復(fù)，延緩病情[5]。有研究顯示，行強(qiáng)化治療后僅靠飲食、運(yùn)動(dòng)管理進(jìn)行血糖控制，6個(gè)月血糖達(dá)標(biāo)率僅為46.1%，因此強(qiáng)化治療對(duì)T2DM患者遠(yuǎn)期預(yù)后作用有限[6]。于強(qiáng)化治療后行降糖藥序貫治療有利于穩(wěn)定、持續(xù)地控制初診T2DM患者血糖水平，降低其T2DM并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但臨床目前應(yīng)用的降糖藥種類較多，包括磺脲類、胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑等促進(jìn)胰島素合成分泌藥物，雙胍類、噻唑烷二酮類等提高胰島素敏感度類藥物，α-糖苷酶抑制劑等減緩碳水化合物吸收類藥物等[7]。應(yīng)用二甲雙胍單藥治療是多數(shù)初診T2DM患者治療的首選方案，已有較多研究證明其對(duì)血壓、血脂代謝及體重等指標(biāo)也存在調(diào)控作用[8]。潘曉暉等[9]學(xué)者還指出，二甲雙胍對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病一級(jí)預(yù)防糖尿病人群有心血管獲益。利拉魯肽則是GLP-1受體激動(dòng)劑，已有研究顯示利拉魯肽在降糖、控制患者體質(zhì)量和氧化應(yīng)激反應(yīng)方面具有較高價(jià)值[10]。陳育等[11]學(xué)者的研究表示，利拉魯肽改善糖尿病肥胖患者血清趨化素、內(nèi)脂素、HOMA-IR效果均較二甲雙胍更顯著。但目前二甲雙胍、利拉魯肽的對(duì)比研究仍較少，尤其是用于初診T2DM患者序貫治療的對(duì)照組，故本研究從此入手，以需求理想的強(qiáng)化治療后續(xù)治療方案。

本研究?jī)山M治療方案均是2周胰島素泵強(qiáng)化治療+12周降糖藥，治療14周后兩組FPG、2hPG、HbA1c各血糖指標(biāo)水平均低于治療前，這說明不同序貫治療方案均有利于改善其血糖水平。同時(shí)本研究數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)，觀察組各血糖指標(biāo)水平也低于對(duì)照組，顯示出利拉魯肽序貫治療在降糖方面的優(yōu)勢(shì)。T2DM的特點(diǎn)以胰島素抵抗為主，同時(shí)伴有胰島素分泌相對(duì)不足[12]，患者的血糖水平也與其胰島功能及胰島抵抗相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)治療后HOMA-β、FINS高于對(duì)照組，HOMA-IR低于對(duì)照組，這表示利拉魯肽用于序貫治療能進(jìn)一步提高胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)初診T2DM患者胰島功能的改善效果。GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，是一種糖肽類激素，利拉魯肽作為GLP-1類似物能促進(jìn)胰高血糖素分泌，不僅能有效控制患者血糖水平，還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞數(shù)量增加[13]。利拉魯肽可通過與胰島β細(xì)胞上的對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，活化蛋白激酶并促使β細(xì)胞新生及分化；同時(shí)還可激活腺苷酸環(huán)化酶活性，調(diào)節(jié)下游信號(hào)通道分子，達(dá)到抗β細(xì)胞凋亡的目的[14]。目前普遍認(rèn)為，胰島素抵抗是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，而肥胖是胰島素抵抗和T2DM的共同危險(xiǎn)因素[15]。而利拉魯肽能使胃腸道的蠕動(dòng)減弱，延緩胃排空，從而抑制食欲；同時(shí)還能夠作用于大腦攝食中樞，通過中樞發(fā)出指令，使患者產(chǎn)生飽腹感，從而減少進(jìn)食量，減輕體重，進(jìn)而改善T2DM患者胰島素抵抗[16]。故利拉魯肽能通過多途徑改善胰島功能和胰島素抵抗，控制血糖功能更顯著。

有研究顯示，超過70%的糖尿病患者伴隨有不同類型的血脂異常，胰島素抵抗或高胰島素狀態(tài)下血脂異常既已普遍存在，血脂異常則會(huì)影響糖尿病的病理發(fā)展過程[17]。因此，觀察初診T2DM患者治療前后的血脂變化，也有利于評(píng)估不同治療方案的療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TG、TC、LDL-C各血脂代謝水平均低于治療前，也低于同期對(duì)照組，即利拉魯肽序貫治療在改善初診T2DM患者血脂代謝方面也有較高價(jià)值。出現(xiàn)這種結(jié)果，推測(cè)與利拉魯肽在恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗和控制血糖等方面更有效有關(guān)。首先，短期胰島素強(qiáng)化治療后，患者血糖明顯改善，使其體內(nèi)糖毒性降低，胰島β細(xì)胞功能能在一定程度上有所恢復(fù)，進(jìn)而胰島素抑制脂肪組織釋放大量的脂肪酸，減少肝臟合成VLDL、TG和膽固醇，從而阻止糖毒性和脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的損害[18]。而短期胰島素泵強(qiáng)化治療后聯(lián)合利拉魯肽序貫治療有利于延長和加強(qiáng)血糖控制、胰島功能和胰島素抵抗改善的效果，同時(shí)也起良好的調(diào)節(jié)血脂代謝的功能。同時(shí)，還有研究指出，長期應(yīng)用利拉魯肽可以明顯減小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小，提示了利拉魯肽心血管獲益的潛在價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組用藥在減小初診T2DM患者血糖波動(dòng)方面更有利，考慮與利拉魯肽藥動(dòng)學(xué)有關(guān)。利拉魯肽較難被DPP-4講解，同時(shí)腎清除率也相對(duì)低，生物半衰期為11～15h，給藥頻率可減少至1次/d[19]，因此藥物作用相對(duì)穩(wěn)定。且利拉魯肽改善機(jī)體胰島β細(xì)胞功能，有利于改善機(jī)體糖代謝生理功能。在實(shí)際使用中，1次/d用藥較為便利，也有利于提高患者用藥依從性。評(píng)估不同用藥方案安全性，觀察組并無明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組僅出現(xiàn)2例胃腸道不良反應(yīng)，兩組副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)均較小。利拉魯肽作為GLP-1受體激動(dòng)劑是以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的一類降糖藥物[20]，因此低血糖發(fā)生率較低，較為安全。

綜上所述，初診T2DM患者短期胰島素泵強(qiáng)化后應(yīng)用利拉魯肽序貫治療，在改善血糖血脂代謝、促進(jìn)胰島功能恢復(fù)、改善胰島素敏感性、降低血糖波動(dòng)方面均優(yōu)于應(yīng)用二甲雙胍序貫治療。