加味葛根芩連湯聯合常規治療對重度濕熱型潰瘍性結腸炎患者的臨床療效

張 寧，周曉麗，劉 帥

（1.河南省中醫院，河南 鄭州 450002；2.河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450008；3.鄭州頤和醫院，河南 鄭州 450046）

潰瘍性結腸炎是一種病因尚不明確的結腸非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及其下層，病程漫長，常反復發作，其臨床癥狀主要有血性腹瀉、腹痛、便血、里急后重、嘔吐等，后期會出現頻繁血性糞便、高熱、腹痛，嚴重威脅著患者生命［1］。葛根芩連湯源自張仲景《傷寒論·太陽病脈證并治》，主治太陽表邪內陷所致協熱下利證，聯合柳氮磺砒啶治療濕熱內蘊型慢性結腸炎的效果較佳［2］。

根據Truelove-Witts 分級，潰瘍性結腸炎可分為輕度、中度、重度，其中中度、輕度容易被治愈，但重度癥狀很難治療，而且相關研究報道很少。本研究結合臨床經驗擬定加味葛根芩連湯，觀察該方聯合常規治療對重度濕熱型潰瘍性結腸炎患者的臨床療效，并考察其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年2 月至2018 年8 月收治于河南省中醫院的82 例重度濕熱型潰瘍性結腸炎患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組41例。其中，對照組男27 例，女14 例；年齡33～62歲，平均年齡（49.75±8.58）歲；病程0.5～8 年，平均病程（2.56±0.87）年；病變部位右半結腸9例，左半結腸21 例，廣泛結腸11 例，而觀察組男24 例，女17 例；年齡35～60 歲，平均年齡（50.47±9.34）歲；病程0.3～10 年，平均病程（2.61±0.94）年；病變部位右半結腸7 例，左半結腸20 例，廣泛結腸14 例，2 組患者性別、年齡、病程、病變部位等指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合潰瘍性結腸炎診斷標準［3］，經腸鏡檢查確診，有黏膜易脆、彌漫性炎性糜爛、潰瘍、點狀出血，并且為活動期；②符合Truelove-Witts 重度潰瘍性結腸炎的標準［4］，即黏液膿血便次數不低于6 次/d，體溫超過37.8 ℃或心率超過90 次/min 或血紅蛋白小于105 g/L 或血沉超過30 mm/h；③符合中醫診斷標準［5］，腹瀉黏液膿血便、下痢赤白膿血、赤少白多、腹痛腹瀉、里急后重為主證，肛門灼熱、小便短赤、食少納差、黏膜潰瘍、倦怠乏力、神疲懶言為次證，舌紅，邊有齒痕，苔黃膩，脈滑數或濡數；④無既往腸道手術史；⑤患者家屬知情同意，并取得醫院倫理委員會批準。

1.3 排除標準 ①心、肝、腎、腦、肺等器官功能障礙；②妊娠期、產期、哺乳期婦女；③對本研究藥物過敏；④不積極配合治療；⑤合并腸梗阻、腸穿孔、直腸腺瘤、結直腸癌、感染性結腸炎等。

1.4 給藥 對照組給予常規治療，包括口服美沙拉嗪腸溶片（0.5 g×40 s，進口藥品注冊證號H20150124，德國 Losan Pharma GmbH 公 司），0.5 g/次，3 次/d；100 mg 注射用氫化可的松琥珀酸鈉（50 mg/支，國藥準字H12020493，天津生物化學制藥有限公司）溶于50 mL 生理鹽水中，保留灌腸，2 次/d。在對照組基礎上，觀察組加用加味葛根芩連湯（葛根15 g、白頭翁15 g、黨參15 g、炒白術15 g、茯苓12 g、薏苡仁12 g、黃連9 g、黃芩9 g、黃柏9 g、山藥12 g、當歸12 g、木香9 g、延胡索9 g、白及9 g、三七9 g、甘草6 g），藥材加水煎服，1 劑/d，早晚各1 次。2 組療程均為4 周。

1.5 指標檢測 ①癥狀評分［6］，分為腹痛、腹脹、腹瀉、膿血便、肛門灼熱、里急后重、納呆、乏力、口干苦、發熱10 個項目，每個項目按癥狀嚴重程度計為0～7 分，分值越高，癥狀越嚴重；②中醫證候療效［7］，分為痊愈（癥狀體征消失，癥狀評分減少≥95%）、顯效（癥狀體征基本消失，癥狀評分減少≥70% 但＜95%）、有效（癥狀體征有所減少，癥狀評分減少≥30%但＜70%）、無效（癥狀體征無明顯改善，甚至惡化，癥狀評分減少＜30%），總有效=痊愈+顯效+有效；③腸鏡Baron 評分［8］，采用腸鏡觀察結腸黏膜情況，根據其病變程度分為正常、輕度（血管紋理模糊，黏膜充血，但無出血）、中度（黏膜呈顆粒樣變化，有中度接觸性出血）、重度（明確潰瘍形成自發性出血），分別計為0、1、2、3、4 分；④血清相關因子，于治療前后取患者空腹外周靜脈血，抗凝離心，取上清，流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、NK 細胞，酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）、C 反應蛋 白（CRP）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、二胺氧化酶（DAO），全自動生化分析儀檢測血清纖維蛋白原（FIB）、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），熒光法檢測D-乳酸（D-LA）；⑤不良反應發生情況。

1.6 統計學分析 通過SPSS 20.0 軟件進行處理，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀評分 治療前，2 組患者癥狀評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者評分下降（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 2 組癥狀評分比較（，n＝41）Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups（，n＝41）

表1 2 組癥狀評分比較（，n＝41）Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.2 中醫證候療效 中醫證候療效屬于等級資料，故采用秩和檢驗（雙尾顯著性檢驗）。治療后，觀察組總有效率較對照組升高（P＜0.05），見表2。

2.3 腸鏡Baron 評分、膜屏障功能指標 治療前，2 組腸鏡Baron 評分、HIF-1α、DAO、D-LA 比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者四者降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表2 2 組中醫證候療效比較［例（%），n＝41］Tab.2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups ［case（%），n＝41］

表3 2 組腸鏡Baron 評分、膜屏障功能指標比較（，n＝41）Tab.3 Comparison of enteroscopic Baron scores and membrane barrier function indices between the two groups（，n＝41）

表3 2 組腸鏡Baron 評分、膜屏障功能指標比較（，n＝41）Tab.3 Comparison of enteroscopic Baron scores and membrane barrier function indices between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.4 血清炎癥因子 治療前，2 組患者IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP、IL-4、IL-10、IL-13 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP 水平降低（P＜0.05），IL-4、IL-10、IL-13 水平升 高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組血清炎癥因子水平比較（，n＝41）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，n＝41）

表4 2 組血清炎癥因子水平比較（，n＝41）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.5 免疫功能指標 治療前，2 組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細胞比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞較對照組升高（P＜0.05），而CD8+降低（P＜0.05），見表5。

表5 2 組免疫功能指標比較（，n＝41）Tab.5 Comparison of immune function indices between the two groups（，n＝41）

表5 2 組免疫功能指標比較（，n＝41）Tab.5 Comparison of immune function indices between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.6 凝血功能指標 治療前，2 組患者FIB、APTT、PLT 比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者FIB、PLT 水平降低（P＜0.05），APTT 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組凝血功能指標比較（，n＝41）Tab.6 Comparison of coagulation function indices between the two groups（，n＝41）

表6 2 組凝血功能指標比較（，n＝41）Tab.6 Comparison of coagulation function indices between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.7 不良反應 2 組患者均出現頭暈頭痛、惡心嘔吐、腹脹、渾身乏力等癥狀，但程度均較輕微，不影響治療。其中，對照組頭暈頭痛3 例、惡心嘔吐3 例、腹脹1 例、渾身乏力2 例，不良反應發生率為21.95%；觀察組四者分別有0、1、1、0 例，不良反應發生率為4.88%，較對照組降低（P＜0.05）。

3 討論

潰瘍性結腸炎病程遷延難愈，發病機制復雜，目前常用治療藥物是氨基水楊酸類、免疫抑制劑、糖皮質激素，但這些藥物治療重度疾病時效果較差，長期療效不理想，不能徹底根除病灶［9］。中醫認為，它屬于“腸澼”“濕熱痢”“便血”“泄瀉”等范疇，病機本虛標實、虛實夾雜，疾病過程中可產生濕、熱、痰、瘀、毒等病理產物，使病情纏綿難愈，濕熱型病位在大腸，濕熱蘊腸是基本病機，活動期多屬實證，濕熱蘊腸，氣血不調為主，故治療時以清熱燥濕、涼血止痢、養血生肌為主。

加味葛根芩連湯中葛根性味辛、甘、涼，入脾胃經，既能解表退熱，又能升脾胃清陽之氣而治下利，為君藥；黨參補益脾胃之氣，益氣和中，補中焦之虛，與白術、茯苓合用時補中益氣，健脾祛濕；白頭翁苦寒泄瀉，功效清熱解毒、涼血止痢；黃芩苦寒，可清上焦、肺胃膽、大腸之濕熱，黃連大苦大寒，可清中焦之濕熱，瀉火解毒，去脾胃大腸濕熱，黃柏苦寒沉降，可清瀉下焦濕熱，三者合用，共清三焦濕熱，清中有瀉，厚腸止利；甘草甘緩和中，調和諸藥，諸藥共奏清熱燥濕，涼血止痢，祛腐生新愈瘍之效，調和脾胃，虛實兼治。趙益等［10］報道，葛根芩連湯能保護潰瘍性結腸炎大鼠結腸組織損傷，同時有抗氧化、降低促炎因子分泌作用；文穎娟等［11］研究表明，它能重建和修復潰瘍性結腸炎大鼠的結腸組織黏膜；研究［12］顯示，它聯合西藥能有效治療輕、中度潰瘍性結腸炎，效果優于單用西藥；本研究發現，觀察組治療后臨床癥狀得到改善，患者腸鏡Baron 評分降低，黏膜損傷緩解。

腸道存著抗炎、促炎因子動態平衡，白介素因子與機體炎癥反應和免疫調節有關。其中，Thl/Th2細胞平衡直接影響機體病原菌感染、免疫反應，兩者分別分泌可介導細胞免疫應答的IFNγ、IL-2，以及可介導體液免疫應答的IL-4、IL-10；TNF-α 可促進T 細胞產生各種炎癥因子，參與啟動細胞毒性、凋亡、急性期反應等過程，從而加重炎癥反應［13］。本研究發現，觀察組治療后促炎因子水平降低，而抗炎因子水平升高，表明加味葛根芩連湯能抑制炎癥反應，改善Thl/Th2 細胞平衡狀態，逆轉促炎、抗炎因子失衡。

潰瘍性結腸炎患者具有明顯的腸道菌群失衡［14］，而黏膜屏障功能可反映其程度，但目前臨床沒有直接測定的方法。HIF-1α、DAO、D-LA 可間接監測黏膜屏障功能，其中HIF-1α 在低氧應激時表達上調，可修復腸壁組織，維持腸黏膜屏障功能［15］；腸黏膜功能受損受到侵襲時，血清DAO、D-LA 水平升高［16］。本研究發現，觀察組能降低血清三者水平，改善低氧應激時的表達上調。

免疫功能減弱、炎癥損傷是導致潰瘍性結腸炎病情加重的關鍵機制，施煜燕等［17］報道，老年潰瘍性結腸炎患者T 淋巴細胞亞群功能紊亂，存在明顯免疫功能減弱。CD4+、CD8+分別表示免疫功能增強、免疫功能受到抑制；活化的NK 細胞可合成和分泌多種細胞因子，發揮調節免疫和直接殺傷靶細胞的作用［18］。本實驗發現，觀察組治療后T淋巴細胞、NK 細胞均得到明顯改善，提示加味葛根芩連湯能糾正兩者功能紊亂，激活免疫系統，增加抵御外邪的能力。

潰瘍性結腸炎患者血液長期處于高凝狀態，微循環障礙，容易形成微血栓，進一步加重疾病，葉九林等［19］報道，大腸濕熱證潰瘍性結腸炎患者血液呈高凝狀態，與凝血功能密切相關。潰瘍性結腸炎患者腸黏膜微血栓可引起黏膜組織因缺血壞死，促使組織潰瘍，加重結腸黏膜病變［20］。本研究發現，觀察組治療后FIB、PLT 水平低于對照組，而APTT 更高，提示加味葛根芩連湯能改善高凝狀態，促進微循環，提高凝血功能。

綜上所述，加味葛根芩連湯聯合常規治療對重度濕熱型潰瘍性結腸炎臨床療效理想，能有效緩解癥狀，保護腸黏膜，其機制可能與抑制促炎因子分泌、促進抗炎因子分泌、激活免疫功能、改善凝血功能等有關，并可有效降低不良反應發生率。