克力芝與阿比多爾聯(lián)合中醫(yī)藥治療對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者腎臟損傷的影響

鄭小豐，周張青，楊歡歡，王聰飛，崔龔臻，劉 澗，汪雪芬，李惠莉

(杭州市西溪醫(yī)院 普內(nèi)科，浙江 杭州 310023)

截至2020年2月22日，我國確診76 395例新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者。Hoffmann等[1]研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-convertionenzyme 2, ACE2)和細(xì)胞蛋白酶TMPRSS2進(jìn)入靶細(xì)胞。有研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，ACE2蛋白在腎臟有高水平表達(dá)，且以近端腎小管表達(dá)為主。另有研究[4]調(diào)查了51例COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)63%患者出現(xiàn)了蛋白尿，27%患者血尿素氮水平升高、19%患者的血清肌酐水平升高；并對(duì)其中27例患者行CT掃描發(fā)現(xiàn)，100%的患者腎臟放射學(xué)結(jié)果異常，提示腎實(shí)質(zhì)炎癥和水腫。本文對(duì)杭州市西溪醫(yī)院收治的COVID-19患者的腎臟損傷及其中西醫(yī)結(jié)合治療情況進(jìn)行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月22日—2月19日于杭州市西溪醫(yī)院治療的COVID-19確診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)新型冠狀病毒肺炎防控方案(第五版)[5]新型冠狀病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，核酸檢測(cè)陽性；(2)年齡18～80歲；(3)既往無原發(fā)或繼發(fā)性慢性腎臟病病史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未按洛匹那韋/利托那韋 (LPV/r, 克力芝)與阿比多爾聯(lián)合中醫(yī)藥治療方案治療者；(2)治療時(shí)間未超過6 d者。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查方法 早晨7點(diǎn)采集空腹患者血液標(biāo)本，提取血清，采用貝克曼AU5831全自動(dòng)生化分析儀，酶偶聯(lián)速率法檢測(cè)血清尿素氮及肌酐水平，尿酸酶-酶聯(lián)紫外分光法檢測(cè)血清尿酸水平，蛋白水解酶法檢測(cè)血清鉀水平。早晨7點(diǎn)收集空腹患者尿液標(biāo)本，采用京都AX4280干化學(xué)尿液分析儀，根據(jù)染料結(jié)合的蛋白誤差法原理，蛋白質(zhì)與染料結(jié)合形成復(fù)合物產(chǎn)生色變，依據(jù)色差比對(duì)定性尿蛋白(+-:0.15 g/L，+:0.3 g/L，++:1 g/L，+++：>3 g/L)。采用SYSMEX UF1000全自動(dòng)尿液沉渣分析儀，利用數(shù)字化流式形態(tài)學(xué)技術(shù)，尿液自動(dòng)顯微鏡檢和有形成分識(shí)別原理檢測(cè)尿液標(biāo)本中的紅細(xì)胞。

1.3 治療方案 入組患者均采用克力芝與阿比多爾聯(lián)合中醫(yī)藥治療方案。(1)抗病毒藥物：克力芝(洛匹那韋/利托那韋片) 2片 口服q12 h，阿比多爾片200 mg口服 tid，凱因益生(重組人干擾素ɑ-2b注射液)500萬U 霧化bid；(2)中醫(yī)藥：①初期辨證為寒濕郁肺，遣方新冠初期方(麻杏苡甘湯化裁)：麻黃6克、苦杏仁9克、薏苡仁30克、甘草3克、炒蒼術(shù)9克、厚樸9克、姜半夏9克、蠶砂15克、連翹9克、滑石15克、萆薢12克、蟬蛻6克；②中期辨證為濕熱郁阻，遣方新冠中期方(甘露消毒丹化裁)：滑石30克、茵陳15克、石菖蒲12克、連翹12克、豆蔻9克、黃芩9克、石膏15克、葶藶子12克、紫蘇葉9克、青蒿15克、姜半夏9克、神曲15克；③恢復(fù)期辨證為濕熱遷延，正虛邪戀，遣方新冠恢復(fù)期方(三仁湯合小柴胡湯化裁)：苦杏仁9克、豆蔻9克、薏苡仁15克、滑石15克、厚樸9克、通草6克、姜半夏12克、柴胡9克、黨參15克、黃芩9克、干姜3克、地龍9克。3方用法：日煎服1劑，分2次服；(3)糖皮質(zhì)激素：對(duì)病情進(jìn)展迅速，炎癥反應(yīng)高，有重癥化傾向的患者，可早期小劑量應(yīng)用3～5 d激素頓挫治療(甲潑尼龍琥珀酸鈉每天0.75～1.5 mg/kg 劑量，分1～2 次/d 靜脈注射)；(4)抗菌藥物：不建議常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物，合并細(xì)菌感染者可考慮使用莫西沙星片400 mg 口服qd或鹽酸莫西沙星注射液0.4 g 靜滴qd；(5)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)(米雅)；(6)護(hù)肝抗炎、降低炎癥風(fēng)暴發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(甘草酸二銨腸溶膠囊和或乙酰半胱氨酸泡騰片)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況 納入COVID-19患者81例，其中男36例(44.4%)，女45例(55.6%)；年齡18～74歲，平均(43.0±13.3)歲。潛伏期1～14 d，平均(3.0±1.3)d。有基礎(chǔ)疾病的患者18例(22.2%)，其中高血壓病10例(12.3%)，糖尿病4例(4.9%)，慢性乙型病毒性肝炎5例(6.2%)。輕型及普通型患者72例(88.9%)，重型9例(11.1%)，危重型0例。患者入院后，共收集72例尿液標(biāo)本(重型8例，輕型與普通型64例)，尿蛋白定性總異常率為47.2%(34/72)，“++”為1.4%(1/72)、“+”為19.4%(14/72)、“+-”為26.4%(19/72)；鏡檢紅細(xì)胞總異常率為5.6%(4/72)；見圖1。

2.2 腎功能及尿常規(guī)情況 治療過程中，COVID-19患者的肌酐、尿素氮、eGFR、尿酸和鉀的水平及變化見表1，圖2。在治療12 d的過程中，COVID-19男性患者肌酐總異常率為4.0%(8/199)，女性患者肌酐總異常率為2.0%(5/248)；男性患者尿素氮總異常率為2.5%(5/199), 女性患者尿素氮總異常率為1.6%(4/248)；男性患者尿酸總異常率為3.5%(7/199)，女性患者尿酸總異常率為5.2%(13/248)；eGFR總異常率為16.6%(74/447)；鉀總異常率為23.9%(107/447)；見圖2。

A BA：尿蛋白(參考值：陰性)；B：尿紅細(xì)胞 (參考值：0～31.0個(gè)/μL)。

表1 新型冠狀病毒肺炎患者腎功能和血鉀情況

3 討論

COVID-19患者腎臟損害與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，及早給予綜合性治療方案，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)以避免患者病情急劇惡化。參照國家健康衛(wèi)生委員會(huì)診療方案及浙江治療方案意見[5-6]，本院依據(jù)患者特點(diǎn)，采用符合患者自身實(shí)際的中西醫(yī)結(jié)合治療方案對(duì)COVID-19患者進(jìn)行治療，取得了較好的療效。本研究回顧性分析了COVID-19患者急性腎臟損害的動(dòng)態(tài)變化，采用克力芝與阿比多爾聯(lián)合中醫(yī)藥治療的COVID-19患者腎功能水平在治療第2天至第4天有上升趨勢(shì)，但隨著治療繼續(xù)進(jìn)行，患者的腎功能水平很快呈現(xiàn)下降趨勢(shì)；在治療全程，COVID-19患者的血清肌酐、尿素氮與尿酸總異常率保持在較低水平。上海曙光醫(yī)院報(bào)道了克力芝與阿比多爾聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊治療4例COVID-19患者，在對(duì)抗病毒及緩解臨床癥狀中展現(xiàn)出良好效果[7]。我院聯(lián)合使用院內(nèi)制劑甘草酸二銨腸溶膠囊與乙酰半胱氨酸泡騰片護(hù)肝抗炎，及早避免患者發(fā)生嚴(yán)重炎癥因子風(fēng)暴(細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征CSS)而導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化；同時(shí)可能逆轉(zhuǎn)新型冠狀病毒對(duì)腎臟的直接攻擊，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，治療過程中鉀總異常率為23.9%，不少患者發(fā)生了低鉀血癥，其原因可能與使用克力芝聯(lián)合阿比爾治療時(shí)發(fā)生的胃腸道惡心和腹瀉等不良反應(yīng)、腎小管損傷或ACE2導(dǎo)致腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)紊亂等綜合原因相關(guān)[8]。結(jié)果顯示，本研究COVID-19患者的急性腎臟損害輕于李教授團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果[4]。

本研究對(duì)COVID-19確診患者盡早給予了克力芝與阿比多爾口服、聯(lián)合干擾素霧化抗病毒方案，同時(shí)配合中醫(yī)藥治療，并貫穿始終，參與率達(dá)100%。依據(jù)“三因制宜”理論，考慮不同地區(qū)的差異，依據(jù)病程不同時(shí)期，擬定了3張“新冠方劑”，依據(jù)患者癥狀變化，辨證論治，隨證加減；通過中藥及早干預(yù)，患者干咳、乏力等臨床癥狀緩解較快；這與李蘭娟院士研究團(tuán)隊(duì)[9]的浙江地區(qū)COVID-19患者癥狀相對(duì)輕微、治療收效迅速的結(jié)論一致。

綜上，采用克力芝與阿比多爾聯(lián)合中醫(yī)藥治療的COVID-19患者的急性腎臟損害較輕，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)可能可避免COVID-19患者發(fā)生嚴(yán)重的腎臟損害。

A：男性患者肌酐水平(參考值: 57～111 μmol/L)；B：女性患者肌酐水平(參考值41～81 μmol/L) ; C：男性患者尿素氮水平(參考值3.1～8.0 mmol/L) ；D: 女性患者尿素氮水平(參考值2.6～7.5 mmol/L)；E: eGFR水平(參考值：90～120 mL/min); F: 血尿酸水平(參考值：女154.7～357.0 μmol/L; 男208.3～428.4 μmol/L)；G: 血鉀水平(參考值：3.50～5.30 mmol/L)。