免疫系統這把雙刃劍

袁越

新冠疫情暴發之后，國內媒體至少報道了十幾種具有治療潛力的藥物，各界群眾紛紛呼吁監管部門加快新藥的審批流程，爭取早日讓患者用上新藥。但是，不少在一線從事新藥研發的科學家們卻提醒公眾，千萬不能因為疫情嚴重就隨意放松新藥臨床試驗的安全標準，因為這方面有過血的教訓。

說到新藥的臨床試驗，就不得不提一個讓制藥廠談虎色變的名字——TGN1412。這是一種曾經被寄予厚望的抗癌新藥，結果卻成了臨床試驗管理者們揮之不去的噩夢，以至于直到今天很多人一想起這個名字仍然會感到陣陣寒意。

故事要從T淋巴細胞說起。這是人體免疫系統的主力部隊，負責和病原體直接對抗。T細胞表面受體（TCR）是這支部隊的偵察兵，負責監視敵情。一旦發現周圍環境中出現了陌生的抗原，TCR就會被激活，通知T細胞做好戰斗準備。

問題在于，T細胞的戰斗力實在是太強了，一旦被動員起來，難免會誤傷無辜，于是人體又進化出了一套保險機制，這就是同樣位于T細胞表面的CD28受體。只有在TcR和CD28同時被激活的情況下，T細胞才能被徹底地動員起來，全心全意投入戰斗。所以我們可以把CD28看成是一群高級情報官，偵察兵獲得的情報需要先經過他們的手檢查一遍，確認無誤之后再通知大部隊開始行動。

此前科學家們普遍認為免疫系統只是用來對付病原體的，但后續研究發現，這套系統不但可以用來對付外來的病毒和病菌，還可以用來對付內源性的癌癥。比如T細胞這支免疫正規軍就可以識別并殺死癌細胞。很多癌癥病人體內的T細胞之所以不愿上前線，原因就在于CD28這套保險機制一直不下命令。于是，各國科學家們行動了起來，開始尋找能夠特異性激活CD28受體的單抗藥物，希望能把癌癥病人體內的T細胞動員起來，加入到抗癌的戰斗中去。

科學家們很快就找到了一批能夠激活CD28抗體的單抗藥物。當這些單抗和另外一些能夠激活TCR的單抗結合起來使用時，能夠很好地激活T細胞。但是，科學家們還不滿足，他們希望能找到一種抗體，不需要TCR的參與就能直接激活T細胞。

最終這項難題被一位德國科學家攻克了，他發現了一類全新的CD28單抗，能夠在不激活TcR的情況下直接激活T細胞。換句話說，他找到了一條直通高級情報官的秘密通訊線路，不再需要偵察兵提供情報就可以直接命令大部隊上前線了。

科學家們將這類單抗命名為CD28的“超級激動劑”，很多制藥廠都對它產生了興趣，希望將其開發成抗癌藥。其中一家名為TeGenero的德國公司率先行動了起來，他們篩選到了一株藥性很強的“超級激動劑”，取名TGNl 412。動物實驗的效果非常好，TGNl 412不但可以迅速激活實驗小鼠的T細胞，而且也沒有給這些小鼠帶來任何不良反應，只要把劑量控制在每公斤體重50毫克以下就行了。

于是，TeGenero公司提交的人體臨床試驗申請很快就獲得了批準，公司決定于2006年3月13日在英國開始Ⅰ期臨床試驗。任何新藥的臨床試驗都需要經歷3個階段，Ⅰ期臨床試驗的主要目的在于確定人體安全劑量。研究人員招募了8名身體健康的男性志愿者，為其中的6人注射了TGN1412，另外兩人注射了安慰劑。為了保險起見，注射劑量降到了小鼠安全劑量的五百分之一，即每公斤體重0.1毫克，這總該沒問題了吧？

沒想到，這6名受試者在給藥半小時后便開始頭疼，然后相繼出現了肌肉酸疼、惡心、腹瀉和呼吸困難等癥狀。給藥12小時～16小時之后，所有人都被送進了ICU，CT照片顯示白肺，說明他們已無法自主呼吸了。雖然這6個人最終靠呼吸機和腎透析勉強保住了性命，但都留下了不同程度的后遺癥，其中一人甚至因為得了敗血癥而需要截肢。不用說，這家德國公司很快就申請破產了。

讀到這里，各位讀者想必都會感到有些眼熟。沒錯，這些人表現出來的癥狀和新冠肺炎非常相似。事實上，當時負責臨床試驗的醫生們就是這么想的，但后續化驗排除了感染的可能性。試驗所用的TGN1412注射液不但沒有任何質量問題，而且這個藥的表現也確實符合當初的設計，只不過它的表現實在是太好了，志愿者們體內的免疫丁細胞立刻被動員了起來，開啟了無差別攻擊模式，其結果就是大名鼎鼎的細胞因子風暴（Cytokine Storm，一種強烈的免疫反應），導致了急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭，這才是大部分新冠肺炎患者死亡的真正原因。

換句話說，新冠病毒本身的毒性是非常弱的，患者最終是死于免疫系統對病毒的猛烈攻擊，屬于誤傷。

免疫系統為什么會采取這樣一種激進的策略呢？答案和進化理論有關。生命進化的終極目標是遺傳物質的傳遞，如果為了達到這個目的而需要犧牲個體的生命，進化是毫不猶豫的，所以免疫系統進化出了“寧可錯殺一千也不放走一個”的策略。只不過現代人不能接受這樣的條件，免疫系統這才成為問題。

再讓我們回過頭來看看那次人體試驗，為什么之前的動物試驗沒有問題呢？答案很可能和實驗動物的飼養方式有關。眾所周知，實驗小鼠一直生活在條件恒定的飼養房里，很少能接觸到病原體，所以它們體內的T細胞沒有經歷過感染的考驗，因此也就沒有留下任何關于病原體的記憶。當這些小鼠體內的T細胞被激活時，便不會產生太過劇烈的副反應。但生活在真實世界的人類卻不一樣，一個人一生中肯定會經歷好多次病原體感染，體內的T細胞對此非常敏感，所以才會反應過度。

這個案例促成了制藥行業最大的一次制度變革，此后所有新藥在進行人體臨床試驗之前都必須經過更加嚴格的安全測試，這一規定即使在疫情暴發期間也不得隨意改變。

另外，TGN1412的受試者在給藥半小時后就出了問題，但因為那6名志愿者幾乎是同時給藥的，醫生們沒能及時停止試驗。自那之后，制藥行業規定任何新藥的Ⅰ期臨床試驗都必須隔天進行。也就是說，每位受試者的給藥時間必須相差24小時以上，以防出現類似TGN1412這樣的事故。

總之，這個案例為我們揭示了免疫系統的雙刃劍性質。免疫系統之所以需要雙保險是有原因的，因為它的威力實在是太強大了。如果貿然取消雙保險，后果不堪設想。不過，人類也不能因此而不去嘗試打破免疫系統的這套雙保險機制，因為癌癥之所以能逃過免疫系統的攻擊，就是因為癌細胞進化出了一種特殊的機制，能夠阻止T細胞被激活。如今大名鼎鼎的癌癥免疫療法的出現，正是因為科學家們掌握了癌細胞的這套伎倆，通過藥物解放了T細胞，這才讓很多此前已經放棄希望的癌癥病人重新活了下去。

最后，免疫系統的這個特性不但適用于人體，同樣也適用于人類社會。如何在全民抗疫的過程中避免過度反應，是未來急需探討的關鍵問題之一。否則的話，還沒等病毒把我們殺死，我們就已經死于自相殘殺了。