OCTA在原發性開角型青光眼中的應用

莫 逆，鐘 華

目的：采用光學相干斷層掃描血管成像術(OCTA)觀察正常人和原發性開角型青光眼(POAG)患者盤周毛細血管(RPC)層的視盤區血管密度情況，探討該技術對POAG的診斷能力。

方法：本研究為橫斷面研究，納入明確診斷為POAG患者45例60眼，健康受試者48例60眼為正常對照組。采用OCTA技術對所有受檢者視乳頭區掃描，測量視乳頭區RPC層血管密度和縱行C/D比值。Humphrey視野檢測MD、PSD值。分析血管密度和C/D比值的相關性；采用ROC曲線和AUC評價患者血管密度各參數的診斷效能并進行成對比較。

結果：血管密度隨著青光眼的加重而降低，視盤內毛細血管密度和視盤內血管密度與MD值及PSD值相關性較弱，其它各血管密度參數與MD值及PSD值具有很強的相關性。全區域毛細血管密度、視乳頭周圍毛細血管密度、全區域血管密度、視乳頭周圍血管密度AUC>0.9，具有較高的診斷價值，各參數間均無差異(P>0.05)；視盤內毛細血管密度、視盤內血管密度的診斷效力明顯低于其它參數(均P<0.05)，AUC分別為0.85、0.88。

結論：與正常對照組相比，POAG組血管密度明顯下降，并且隨著病情進展而加重；視盤區血管密度是評估POAG患者結構損傷的良好指標，在POAG的診斷和隨訪中具有重要意義，而視盤內血管密度和毛細血管密度對POAG的診斷效能明顯低于其它血管參數。

0 引言

原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)是以視網膜神經節細胞死亡、軸突丟失至視神經損傷和視野缺損為特征的慢性嚴重的致盲性眼病。POAG發病機制尚不明確，目前主要有機械壓力學說、血管學說、基因學說。血管學說認為眼內壓升高或其他影響眼內血流的因素致使眼部血液灌注的減少最終導致青光眼性視神經損害[1-4]。眼部血液循環的障礙如糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、視乳頭血管病變及全身血液循環障礙如高血壓、顱內壓降低、高粘血癥等都可造成視乳頭血循環障礙、視乳頭缺血，導致或加劇青光眼性視神經損害[5-8]。因此，研究血液微循環障礙在青光眼發病機制中的作用，對青光眼的診斷和治療具有非常重要的意義。光學相干斷層掃描血管成像術(optical coherence tomography angiography，OCTA)能夠在短時間內對視神經和視網膜血管密度進行無創、客觀、準確、可重復的定量測量，是檢測青光眼視乳頭局部微循環的新方法[9-11]。最近關于OCTA在青光眼中的應用研究表明，OCTA可用于青光眼的診斷、分期和檢查，并進一步闡明了微循環和視神經血流在青光眼發病中的作用[12]。本研究通過OCTA觀察正常人和POAG患者神經纖維層內的放射狀盤周毛細血管(radial peripapillary capillaries，RPC)層的血管密度情況，探討該技術在POAG患者中的診斷效力。

1 對象和方法

1.1對象 2018-01/2019-08大理州人民醫院眼科門診明確診斷為POAG患者45例60眼，其中包括早期20眼，中期20眼，晚期20眼，同期納入健康受試者48例60眼為正常對照組。經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署受試者知情同意書。

1.1.1納入標準 POAG組：(1)POAG診斷明確，POAG診斷標準參照《我國原發性青光眼診斷和治療專家共識(2014年)》[13]；(2)UBM檢查前房角開放；(3)最佳矯正視力≥4/40；(4)屈光度在+1.0～-1.5DS，散光度數在±1.0DC之間。

1.1.2排除標準 (1)非青光眼性的視野損害(如視神經炎、視乳頭水腫、缺血性視神經病變等、顱腦疾病等)；(2)存在視網膜血管異常或者可能影響視野結果的視網膜疾病，如嚴重白內障、動/靜脈阻塞、黃斑疾病、視網膜脫離、葡萄膜炎或者活動性眼內炎等眼內疾病；(3)繼發性青光眼以及受過影響視覺通路的眼外傷患者；(4)不愿意按照項目要求進行檢查的患者，或其它不能獲得可靠的視野結果的患者。

1.2方法

1.2.1檢查方法 所有的參與者都完成視力、屈光度及最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈及聯合+90D前置鏡、UBM等眼科檢查。

1.2.2視野檢查 使用Humphrey視野計檢查視野，包括24-2及30-2測試程序，獲取視野指數(visual field indices，VFI)(%)、視野平均缺損(mean deviation,MD)(dB)、視野模式標準偏差(pattern standard deviation,PSD)(dB),可靠的視野報告結果為固視丟失率<20%，假陽性率<15%，假陰性率<33%。

1.2.3 OCT掃描視神經乳頭 所有受檢者采用Angio OCT量化標準2.0版本的HD AngioDisc [4.5]程序以視乳頭為中心，進行4.5mm×4.5mm的掃描，獲取RPC層的血管分布情況，通過三維全面去投影、視盤血流和結構同步掃描、視盤血流密度改良分區(大小血管分離)、改良分層定義和自定義分層更好地評估和觀察青光眼視盤內血管密度和結構損傷情況。根據信號強度值(signal strength index，SSI)確定血流圖像質量，SSI>50選入分析，而SSI<50時需重新掃描或排除該受試對象。本研究所用OCTA參數為RPC層血管和毛細血管密度(%)包括全區域、視盤內、視乳頭周圍區域，縱行C/D比值。全區域血管密度代表4.5mm×4.5mm掃描范圍內的血管面積所占掃描面積的比例，而視盤內區域定義為以視盤幾何中心為中心，半徑為2mm的圓形區域，而視乳頭周圍定義為2～4mm的環形區域，見圖1。

本研究POAG組患者根據Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS)[14]評分系統將POAG患者分為早期、中期、晚期。

2 結果

2.1一般情況 各組年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)；正常對照組與早期POAG患者VFI值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，其它各組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；早期和中期C/D比值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，其它各組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；各組MD、PSD值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2青光眼組與正常對照組OCTA血管密度值分析 全區域毛細血管密度、視乳頭周圍毛細血管密度、全區域血管密度、視乳頭周圍血管密度在正常對照組及早期、中期、晚期進行兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且隨著疾病的加重血管密度逐漸降低。早期、中期POAG患者視盤內毛細血管密度、視盤內血管密度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，而其它各組間差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3血管密度與其它參數的相關性比較 血管密度各參數與年齡存在弱負相關性(r=-0.4～-0.2，均P<0.05)；視盤內毛細血管密度、視盤內血管密度與VFI和MD值存在強相關性(r=0.6～0.8，均P<0.01)，而其它血管密度參數與VFI和MD值存在極強相關性(r=0.8～0.9，均P<0.01)；視盤內毛細血管密度和視盤內血管密度與PSD值存在中等程度的負相關性(r=-0.6～-0.4，均P<0.01)，而其它血管密度參數與PSD值存在強負相關性(r=-0.8～-0.7，均P<0.01)；血管密度各參數與C/D比值存在強負相關性(r=-0.7～-0.6，均P<0.01)，見表3。

圖1 1名受試者OCTA報告圖。

注：aP<0.05vs正常對照組；cP<0.05vs早期POAG患者；eP<0.05vs中期POAG患者。

注：aP<0.05vs正常對照組；cP<0.05vs早期POAG患者；eP<0.05vs中期POAG患者。

2.4血管密度各參數AUC分析 視盤內毛細血管密度與視盤內血管密度AUC分別為0.85、0.88，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，而其它各血管密度參數AUC>0.9，具有較高的診斷價值，進行兩兩比較，各組間差異均無統計學意義(P>0.05)，而視盤內毛細血管密度、視盤內血管密度與其它血管密度各參數進行兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，因此視盤內毛細血管密度與視盤內血管密度對POAG患者的診斷效力低于其它血管密度參數，見表4、5。

表3 OCTA血管密度與其它參數的相關性分析

血管密度年齡rPVFIrPMDrPPSDrPC/D比值rP全區域毛細血管密度-0.28<0.010.89<0.010.90<0.01-0.74<0.01-0.68<0.01視盤內毛細血管密度-0.33<0.010.65<0.010.65<0.01-0.47<0.01-0.64<0.01視乳頭周圍毛細血管密度-0.26<0.010.89<0.010.90<0.01-0.74<0.01-0.65<0.01全區域血管密度-0.31<0.010.85<0.010.86<0.01-0.77<0.01-0.66<0.01視盤內血管密度-0.32<0.010.71<0.010.70<0.01-0.54<0.01-0.68<0.01視乳頭周圍血管密度-0.27<0.010.85<0.010.86<0.01-0.77<0.01-0.63<0.01

注：|r|≤0.2極弱相關或無相關，0.2<|r|≤0.4弱相關，0.4<|r|≤0.6中等程度相關，0.6<|r|≤0.8強相關，0.8<|r|≤1.0極強相關。

表4 血管密度各參數AUC分析

檢驗結果變量AUC標準誤漸近顯著性水平95%CI下限值上限值全區域毛細血管密度0.960.02<0.010.920.99視盤內毛細血管密度0.850.03<0.010.780.92視乳頭周圍毛細血管密度0.950.02<0.010.910.99全區域血管密度0.950.02<0.010.920.99視盤內血管密度0.880.03<0.010.820.94視乳頭周圍血管密度0.950.02<0.010.920.99

注：0.5≤AUC≤0.7診斷價值較低，0.70.9診斷價值較高。

表5 AUC進行成對對比

血管密度全區域毛細血管密度ZP視盤內毛細血管密度ZP視乳頭周圍毛細血管密度ZP全區域血管密度ZP視盤內血管密度ZP全區域毛細血管密度----------視盤內毛細血管密度3.01<0.01--------視乳頭周圍毛細血管密度0.970.332.79<0.01------全區域血管密度0.560.572.92<0.010.420.67----視盤內血管密度2.4530.011.450.142.190.032.340.02--視乳頭周圍血管密度0.750.452.840.0050.340.700.300.772.190.03

3 討論

青光眼是世界范圍內不可逆失明的主要原因，臨床上多數患者就診時已出現不可逆的青光眼性視神經病變。目前，對于POAG特征性視神經損害的主要因素，除病理性眼壓升高外，不少學者提出了血管缺血學說。傳統的視乳頭血液循環檢查方法包括：眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、彩色多普勒等。FFA中青光眼視乳頭血循環障礙主要表現為脈絡膜循環延遲或障礙，視乳頭熒光充盈缺損和局部各循環時間延遲，這些改變與視神經的損害部位和損害程度有較高的一致性。但FFA是有創，必須注射造影劑，限制了其在青光眼中的應用。彩色多普勒是過去眼科臨床中最常用的方法，可獲得視乳頭大血管的血流動力學數據，包括血管的流速減緩，流動阻力增加。彩色多普勒具有無創性、高分辨率及高敏感性等特點，但只能測量視乳頭旁大血管，不能測量流速小的血管的血流變化，無法判斷組織灌注壓，因此無法進行更深層次的研究。OCTA是最近發展起來的一項技術，它能定量、快速、非侵入性評估視網膜和脈絡膜的微循環，以觀察青光眼視盤微血管變化，定量分析視乳頭血管，使得更早一步發現青光眼成為可能。本研究通過OCTA自動獲取RPC層血管密度信息，定量分析RPC層血管密度評估和觀察青光眼視盤區血管密度和結構損傷情況。

RPC位于RNFL下方的最表層毛細血管，營養視盤旁神經纖維層，Daicker和Kornzweig等證實在青光眼病程中RPC層血管容易發生病理性損害，而RPC層損傷可能在臨床上表現為Bjerrum暗點，在青光眼視野損害過程中起重要作用[15-16]。最近Mammo等[17]和Mansoori等[18]運用OCTA對視盤區RPC層進行掃描，證實青光眼患者RPC層血管密度降低，并且隨著疾病的加重而降低。我們研究也得出了同樣的結論，視盤區血管密度隨著青光眼的加重而降低，正常組與青光眼組之間存在顯著差異。

本研究通過視盤區血管密度分別與C/D比值、VFI、MD、PSD做相關性分析發現，除視盤內毛細血管密度和視盤內血管密度與結構和功能參數的相關性較弱外，而其它血管密度參數具有強的相關性或負相關性，其中全區域、視乳頭周圍血管及毛細血管密度與VFI、MD值(r>0.84，P<0.05)的相關性強于其它參數。Yarmohammadi等[19]同樣指出，全區域血管密度和視乳頭周圍血管密度與視野MD值存在顯著相關性，全區域血管密度和視乳頭周圍血管密度下降1%，其MD值分別下降0.66、0.64dB。Liu等[20]也證實視盤血管密度與視野MD值、PSD值存在顯著相關性。另一些研究者還通過對RPC層不同區域血管密度分析，證實血管密度減少部位與視野缺損部位存在對應關系[21]。這些結果提示OCTA檢出的青光眼患者血管的損傷與青光眼性視野的缺損一致。

光視Optovue量化標準2.0版對視盤血流密度分區、分層定義和自定義分層等進行全面的改良和升級，其診出能力備受關注，分析研究中常采用AUC反映其診斷的敏感性與特異性。我們的研究顯示全區域毛細血管密度、視乳頭周圍毛細血管密度、全區域血管密度、視乳頭周圍血管密度AUC均>0.9，具有較高的診斷價值，進行成對對比，各組間差異均無統計學意義(P>0.05)。Rao等[22]和Chen等[23]通過分析正常眼和青光眼視乳頭周圍血管密度，顯示其對青光眼患者具有較高的診斷價值。我們的研究對視盤血流密度分區更細，而研究顯示視盤內毛細血管密度、視盤內血管密度早期和中期患者比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，而它們的AUC分別為0.85、0.88，明顯低于其它組，差異均有統計學意義(P<0.05)，因此視盤內毛細血管密度、視盤內血管密度對POAG的診斷效力明顯弱于其它參數。可能與以下因素有關：(1)通過OCTA自動獲取RPC層血管密度即視盤周圍放射狀毛細血管層的血管密度，而我們分析視盤內血管密度并不能全面地反映RPC層血管密度；(2)OCTA的分層是基于正常患者，而青光眼患者視盤內結構變化多且差異大，因此視盤內分層錯誤明顯高于其它部位；(3)OCTA裝置是基于分頻幅去相干血流成像來檢測血管的，并不區分流速較快的血管和流速較慢的血管，而視盤內血管形態變化多樣，都可能造成測量誤差。

本研究還有其他一些局限性。我們與VFI、MD或PSD進行比較，來觀察血管密度評估POAG的效力。然而VFI、MD和PSD可能受其它非青光眼因素如屈光不正、透鏡和屈光介質混濁的影響。此外，我們沒有評估混雜因素如血壓、灌注壓、青光眼滴眼液、全身藥物對血管密度的影響及其與標準結構和功能測量的關系。同時也應該看到，當前研究的橫斷面設計限制OCTA血管密度損失與青光眼結構和功能損傷之間的時間關系的確定。我們需要進行縱向研究，以評估OCTA血管密度變化與標準結構和功能測量中青光眼改變之間形態和時間關系。對于OCTA軟件系統的進一步完善、檢查操作的進一步規范以及正常參考值的進一步確定仍需要大量的研究工作，使OCTA能更好地評估青光眼患者形態和功能，做到早期診斷、早期干預，使患者的預后及生活質量得到明顯改善。