甘精胰島素聯(lián)合利格列汀對(duì)初診2型糖尿病胰島β細(xì)胞損傷保護(hù)作用的研究

龐毅 劉海燕 鐘勱文 羅利華

【摘要】 目的：探索甘精胰島素聯(lián)合利格列汀對(duì)2型糖尿病患者血糖控制效果及對(duì)胰島β細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。方法：選取2018年1月-2019年1月本院內(nèi)分泌科門(mén)診或住院的2型糖尿病患者180例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組60例。A組采用甘精胰島素單獨(dú)治療，B組采用口服利格列汀單獨(dú)用藥干預(yù)，C組采用甘精胰島素+利格列汀聯(lián)合治療。比較三組治療前后血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 h INS）、空腹C肽、餐后C肽、穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。結(jié)果：治療后，三組血清TG、TC、FPG、2 h PG、HbA1c含量均低于治療前（P<0.05）;治療后，C組血清TG、TC、FPG、2 h PG、HbA1c含量均低于A、B組（P<0.05）;治療后，C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β、HOMA-IR均優(yōu)于治療前（P<0.05）;C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β、HOMA-IR均優(yōu)于A、B組（P<0.05）。結(jié)論：甘精胰島素和利格列汀聯(lián)合治療2型糖尿病患者可以保護(hù)損傷的胰島β細(xì)胞，從而改善患者血糖和胰島β細(xì)胞功能，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 甘精胰島素 2型糖尿病 利格列汀 胰島β細(xì)胞

Protective Effect of Insulin Glargine Combined with Linagliptin on Islet β Cell Injury in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus/PANG Yi， LIU Haiyan， ZHONG Maiwen， LUO Lihua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（01）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the effect of in Insulin Glargine combined with Linagliptin on plasma glucose control and protection against islet β cell injury in type 2 diabetes mellitus patients. Method： From January 2018 to January 2019， 180 patients with type 2 diabetes outpatient or hospitalized in the department of endocrinology of our hospital were selected and divided into groups A， B and C according to the random number table method， with 60 patients in each group. Group A was treated with insulin Glargine alone， group B was treated with oral Liglitine alone， and group C was treated with Insulin Glargine + Liglitine combined. The serum triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， 2 h postprandial insulin （2 h INS）， fasting C-peptide， postprandial C-peptide， steady state model of insulin secretion index evaluation method （HOMA -β） and the steady state model of insulin resistance index （HOMA IR） were compared before and after treatment in the three groups. Result： After treatment， serum TG， TC， FPG， 2 h PG and HbA1c contents in the three groups were lower than before treatment （P<0.05）. After treatment， serum TG， TC， FPG， 2 h PG and HbA1c contents in group C were lower than those in groups A and B （P<0.05）. After treatment， the FINS， 2 h INS， fasting C-peptide， postprandial C-peptide， HOMA-β， HOMA IR in group C were better than those before treatment （P<0.05）. The FINS， 2 h INS， fasting C-peptide， postprandial C-peptide， HOMA-β， HOMA IR in group C were all better than those in groups A and B （P<0.05）. Conclusion：? The combination of Insulin Glargine and Liglitine in the treatment of type 2 diabetes can protect damaged islet β cells and improve the function of blood glucose and islet β cells in patients with type 2 diabetes， which has a good clinical application value.

[Key words] Insulin Glargine Type 2 diabetes Liglitine Islet β cells

First-authors address： Dental Affiliated Hospital of Jinan University， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.01.006

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活質(zhì)量的改變，2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率逐年攀升，其導(dǎo)致的心、腦、腎等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的身心健康與生存質(zhì)量[1-2]。目前來(lái)說(shuō)，臨床上常用治療糖尿病的手段為生活方式干預(yù)、降糖藥物治療以及胰島素治療，治療目標(biāo)為降低血糖與減少并發(fā)癥發(fā)生[3]。2型糖尿病發(fā)病的主要因素為胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，如β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和α細(xì)胞胰高血糖素分泌增加導(dǎo)致的胰島素與胰高血糖素比例異常[4-5]。研究表明，臨床使用胰島素治療2型糖尿病能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，但是其弊端在于可能引發(fā)低血糖的發(fā)生[6]。甘精胰島素治療2型糖尿病具有無(wú)峰值、作用時(shí)間長(zhǎng)、變異性小的優(yōu)點(diǎn)，可更好地模擬人體基礎(chǔ)胰島素分泌的模式[7]。利格列汀則是通過(guò)選擇性抑制人體內(nèi)的二肽基肽酶-4的活性，阻止胰高糖素樣多肽-1裂解失活，進(jìn)而控制患者血糖[8]。然而，臨床治療上大多數(shù)為研究甘精胰島素和利格列汀的單獨(dú)作用，基于此，本文通過(guò)研究甘精胰島素聯(lián)合利格列汀治療2型糖尿病的臨床效果及其對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用，為臨床治療2型糖尿病提高一條新的、更有效的途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月佛山市順德區(qū)大良醫(yī)院內(nèi)科住院的T2DM患者180例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)1999年的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為T(mén)2DM的患者;（2）初診或者診斷后未曾接受口服降糖藥物或胰島素治療的患者;（3）年齡18～80歲;（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.2%且≤10.0%;（5）C肽水平≥0.375%/L;（6）空腹血糖（FPG）濃度>7.0 mmol/L;（5）BMI≥28 kg/m2或BMI>25 kg/m2同時(shí)存在腹型肥胖（腰圍：男≥90 cm，女>80 cm）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以往接受過(guò)其他方式（研究設(shè)備、生活方式等）治療糖尿病者;（2）對(duì)研究藥物不耐受或過(guò)敏者;（3）心、腦、肝腎、血管等系統(tǒng)或器官患有嚴(yán)重疾病者;（4）近1年內(nèi)有酗酒或吸毒史者;（5）肌酐（Cr）測(cè)量值男≥1.4 mg/mL（123.8 μmmol/L）或女≥1.3 mg/mL（114.9 μmmo/L）;（6）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）測(cè)量值>正常上限（ULN）的2倍;（7）甘油三酯（TG）測(cè)量值>600 mg/dL（6.78 mmol/L）;（8）血紅蛋白（Hb）測(cè)量值男<110 g/L，女<100 g/L。按隨機(jī)數(shù)字表法分為甘精胰島素組（A組）、利格列汀組（B組）及聯(lián)合治療組（C組），每組60例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 A組采用甘精胰島素（生產(chǎn)廠家：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20140005、S20140008，規(guī)格：3 mL︰300 U）單獨(dú)治療，于睡前皮下注射，初始用藥劑量為0.2 U/（kg·d），后續(xù)根據(jù)患者血糖水平的變化進(jìn)行用藥劑量的改變。B組采用口服利格列汀（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim International GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20171166、H20171167、H20171168，規(guī)格：5 mg）單獨(dú)用藥干預(yù)，5 mg/次，1次/d。C組采用甘精胰島素+利格列汀聯(lián)合治療干預(yù)，用藥劑量與時(shí)間與A、B組相一致。三組干預(yù)療程均為12周，治療期間三組每周均進(jìn)行血清TG、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、C肽的檢測(cè)，以避免低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較三組治療前后血清TG、TC、FPG、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平含量;（2）比較三組治療前后胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)。分別采集三組在空腹?fàn)顟B(tài)下和餐后2 h狀態(tài)下靜脈血清10 mL，離心處理后分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 h INS）、空腹C肽、餐后C肽，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-β=（20×FINS）/（FPG-3.5）×100%;HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 A組男40例，女20例;年齡38～69歲，平均（54.5±3.4）歲;BMI（26.89±1.77）kg/m2。B組男37例，女23例;年齡36～68歲，平均（57.7±2.9）歲;BMI（27.11±1.54）kg/m2。C組男42例，女18例;年齡35～69歲，平均為（56.3±2.2）歲;BMI（26.37±2.01）kg/m2。三組性別、年齡、BMI一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后血清TG、TC、FPG、2 h PG及HbA1c比較 治療后，三組血清TG、TC、FPG、2 h PG及HbA1c含量均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，C組血清TG、TC、FPG、2 h PG及HbA1c含量明顯低于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 三組治療前后胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較 治療前，三組各項(xiàng)胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，A、B組FINS、2 h INS、空腹C肽、HOMA-β、HOMA-IR均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β及HOMA-IR均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β及HOMA-IR均優(yōu)于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率急劇增加，且發(fā)病年齡也逐漸趨向年輕化。如若得不到有效的治療，長(zhǎng)期的糖尿病可引發(fā)酮癥酸中毒、高糖高滲狀態(tài)、腎血管病變、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致患者傷殘甚至死亡，給患者及患者家庭帶來(lái)嚴(yán)重的生存負(fù)擔(dān)[9-11]。2型糖尿病史屬于一種慢性疾病，且在不斷發(fā)展中可發(fā)現(xiàn)明顯減弱的胰島素分泌反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制在于胰島素基因的轉(zhuǎn)錄或表達(dá)過(guò)程長(zhǎng)期受到高血糖環(huán)境的影響而被嚴(yán)重破壞[12]。另外，隨著2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，患者胰島β細(xì)胞功能可能出現(xiàn)衰退情況，可進(jìn)一步促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)展，形成惡性循環(huán)。有研究指出，胰島素分泌功能減弱、胰高血糖素分泌增加、胰島β細(xì)胞功能損傷以及胰島素抵抗（IR）是糖代謝異常和2型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)所在[13-15]。對(duì)于初診T2DM的患者，其發(fā)病時(shí)間較短，胰島β細(xì)胞處于“葡萄糖失敏感性階段”，其分泌胰島素的功能受到暫時(shí)性抑制，而當(dāng)患者血糖得到良好的控制后，胰島β細(xì)胞功能可恢復(fù)正常[16]。但是對(duì)于長(zhǎng)期糖尿病患者，在并發(fā)癥與T2DM的循環(huán)作用下，盡管血糖得到有效的控制，胰島β細(xì)胞功能也難以恢復(fù)[17]。故而，對(duì)于早期診治2型糖尿病，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能具有重要的意義。

本研究結(jié)果顯示，治療后C組血清TG、TC、FPG、2 h PG、HbA1c含量均優(yōu)于A、B組（P<0.05），提示甘精胰島素聯(lián)合利格列汀對(duì)于T2DM患者而言更能有效控制血糖，降低血脂，利于緩解T2DM患者病癥發(fā)展。王雪梅等[18]通過(guò)對(duì)60例T2DM患者分組研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀聯(lián)合甘精胰島素新診T2DM患者，可有效降低血糖及HbA1c水平，這與本研究結(jié)果相一致。C肽是由胰島β細(xì)胞分泌，胰島素原通過(guò)裂解分為1個(gè)分子的胰島素與1個(gè)分子的C肽，此外，C肽難以被肝臟降解，可準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞的功能[19]。因此，通過(guò)測(cè)量治療前后空腹C肽與服糖后C肽含量，進(jìn)而計(jì)算HOMA-β數(shù)值，可評(píng)估胰島β細(xì)胞功能變化情況。HOMA-β是評(píng)估人體胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)，數(shù)值越高表示胰島β細(xì)胞功能越強(qiáng)[20]。本研究中，治療后C組空腹C肽、餐后C肽以及HOMA-β值均優(yōu)于治療前與A、B組（P<0.05），說(shuō)明甘精胰島素聯(lián)合利格列汀治療2型糖尿病患者，對(duì)患者胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用更佳，這可能也是有效控制患者血糖，緩解糖尿病繼續(xù)發(fā)展的因素所在[21]。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合利格列汀治療初診2型糖尿病患者，可有效保護(hù)損傷損傷的胰島β細(xì)胞，從而控制患者血糖含量，改善患者病癥及胰島β細(xì)胞功能，具有較好的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果也可為治療2型糖尿病的藥物治療研發(fā)提供客觀、科學(xué)的理論參考依據(jù)。

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（收稿日期：2019-06-13） （本文編輯：田婧）