普羅布考對腦梗塞患者血液流變學及凝血相關指標的影響

張曉杰， 郭愛紅， 李雁君

(延安大學咸陽醫院， 陜西 延安 712000)

腦梗塞即缺血性腦卒中，屬臨床常見一過性或永久性腦功能障礙性疾病，由腦血管堵塞致腦部局限性血液供應中斷或不足，造成腦組織缺血、缺氧，引起腦組織缺血性壞死或軟化而致病。流行病學調查顯示，近年來國內該病發病率、致死率均呈上升態勢，男性多發，其中腦梗塞發生率高達40%左右，血管壁病變、血液動力學改變等為主要病因[1]。既往報道稱抗凝、重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓等治療所致大血管閉塞血運重建率較低，而他汀類藥物治療雖可降低血脂，但部分患者仍會出現粥樣硬化斑塊形成、破裂，可能再次復發腦梗死[2]。近幾年國內外研究顯示，普羅布考能有效預防經皮冠狀動脈成形術、經皮冠狀動脈介入治療后再狹窄，抑制泡沫細胞生成及粘附分子、炎性因子表達，改善內皮舒張功能，延緩動脈粥樣硬化形成，降低動脈粥樣硬化性臨床事件發生率[3,4]。但目前普羅布考研究及應用主要集中于心血管方面的調脂、預防經皮冠狀動脈介入治療后再狹窄、抗動脈粥樣硬化，鮮有關于其治療腦梗塞臨床療效的報道?；诖?，本文納入86例腦梗塞患者，旨在探討其對腦梗塞患者血液流變學及凝血功能的影響報道，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:納入2017年12月至2018年12月于我院收治的86例腦梗塞患者為研究對象，開展前瞻性研究。所有患者均對本研究知情，且簽署知情同意書，獲我院醫學倫理委員會批準。按抽簽隨機方法分為兩組，各43例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

組別TOAST分型大動脈粥樣硬化型 心源性腦栓塞 腔隙性腦梗塞 其他既往病史高血壓 糖尿病 冠心病 其他觀察組20(46.51)7(16.28)13(30.23)3(6.98)20(46.51)10(23.26)8(18.60)6(13.95)對照組19(44.18)5(11.63)14(32.56)5(11.63)21(48.84)9(20.93)7(16.28)5(11.63)t/χ20.8960.188P0.8260.979

1.2納入及排除標準:納入標準:①參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]，均經頭顱CT、MRI等檢查確診，靜態情況下突然起病，發病≤72h，伴神經功能缺失癥狀(如口舌歪斜、偏癱、失語等)，或存在腦壓改變表現(如昏迷、頭痛等)，癥狀與體征持續發生>24h；②年齡>18歲，發病至入院時間0.5～5.8h；③未發現明顯意識障礙；④凝血功能正常，血小板計數>100×109L-1；⑤入組前3個月未接受相關治療。排除標準:①合并嚴重心、腎、肺、肝等系統疾病及精神疾患；②過敏體質或對本研究藥物(如普羅布考、他汀類藥物等)過敏者；③伴其他常見非缺血性腦疾病，如腦出血、血管畸形、腫瘤等；④既往藥物濫用史或酗酒史、嚴重創傷及重大手術病史；⑤先天性凝血系統疾病；⑥伴嚴重意識障礙、吞咽困難；⑦腦梗塞伴木僵、腦出血或昏迷。

1.3治療方法:對照組采取常規基礎治療：①口服尼莫地平片(湖南百草制藥有限公司，國藥準字H43020645，規格30mg/片)，30mg/次，3次/d；②靜脈注射胞二磷膽堿注射液(吉林百年漢克制藥有限公司，國藥準字H22026207，規格2mL:0.1g)1g加生理鹽水250mL或5%葡糖糖250mL，1次/d，連續治療2周后調整為胞二磷膽堿片(四川梓潼宮藥業有限公司，國藥準字 H20060389，規格0.2g/片)，0.2g/次，3次/d；③口服阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格20mg/片)，20mg/次，1次/d；④口服阿司匹林腸溶片(江蘇平光制藥有限責任公司，國藥準字H32026317，規格25mg/片)，100mg/次，1次/d。若患者伴腦水腫表現(如頭痛、嘔吐等)，需降顱內壓；若血壓>160/90mmHg，行降壓治療，口服厄貝沙坦(江蘇萬高藥業股份有限公司，國藥準字H20080730，規格150mg:12.5mg×10片/盒)150mg，1次/d；若血糖≥10.0mmoL/L，需及時皮下應用胰島素控制血糖；另外，需維持機體內水、電解質、酸堿平衡，針對相關并發癥及時予以對癥治療，定期檢測患者腎功、肝功、肌酶變化。觀察組在基礎治療前提下加用普羅布考(齊魯制藥有限公司，國藥準字H10980054，規格0.125g/片)，0.5g/次，2次/d。兩組均持續治療4周。

1.4觀察指標:①臨床療效：基本治愈：生活可自理，神經功能缺損評分(National institutes ofhealth stroke scale，NIHSS)降低91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：生活部分自理，NIHSS評分降低46%～90%，病殘1～3級；進步：生活活不能自理，NIHSS評分降低18%～45%；無變化：癥狀體征無明顯改善，NIHSS評分降低或增加17%以下；惡化：NIHSS評分增多18%以上?？傆行?(基本治愈+顯著進步+進步)病例數/總例數；②血液流變學指標：分別于治療前及治療4周時，采集空腹外周靜脈血5mL，采用全自動血液粘度動態分析儀(SOUTH990JS型，重慶南方數控設備有限責任公司)，測定血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度；③凝血功能指標：分別于治療前及治療4周時，采集空腹靜脈血2.5～3.0mL，采用血凝儀(ACL7000型，美國貝克曼公司)，測定活化部分凝血活酶時間，血漿纖維蛋白原；④超敏C反應蛋白、金屬基質蛋白酶-9：采用酶聯免疫吸附法檢測金屬基質蛋白酶-9，試劑盒購自上海佳和生物科技有限公司。采用特定蛋白儀(Array 360型，美國貝克曼-庫爾特公司)及配套試劑，以散射比濁法檢測血清超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，具體步驟參考試劑說明書開展；⑤不良反應：觀察兩組治療期間不良反應發生情況，主要包括腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、皮疹等。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較:觀察組總有效率為90.70%，對照組總有效率為74.42%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2兩組血液流變學指標比較:觀察組治療后血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，且上述指標治療前后差值均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液流變學指標比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05

2.3兩組凝血功能指標比較:觀察組治療后活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間顯著高于治療前及對照組治療后(P<0.05)，且上述指標治療前后差值均顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組治療后纖維蛋白原顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，且治療前后差值顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4兩組超敏C反應蛋白、金屬基質蛋白酶-9比較:觀察組治療后血清超敏C-反應蛋白、金屬基質蛋白酶-9顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，且上述指標治療前后差值均顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

2.5兩組不良反應發生率比較:觀察組不良反應發生率為11.63%，對照組不良反應發生率為18.60%，差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表4 兩組凝血功能指標比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表5 兩組超敏C-反應蛋白金屬基質蛋白酶-9比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表6 兩組患者不良反應發生率比較n(%)

3 討 論

腦梗塞屬臨床常見腦血管疾病，其形成多由種種原因致大腦動脈粥樣硬化，引起腦血管內膜受損、腦動脈血管腔狹窄，致使局部血栓形成，加重腦動脈管腔狹窄或完全閉塞，導致大腦組織缺氧、缺血、壞死，最終誘發神經功能障礙而致病。據報道，約26%～43%的急性腦梗塞患者可發展為腦梗塞，造成進展的原因有其他血管或側支血管阻塞、血栓擴展等，具有高致殘率、致死率，采用確切治療方法是降低腦梗塞死亡率的重要措施[5]。

普羅布考即丙丁酚，諸多藥理試驗及臨床實驗發現，其降脂、抗炎、抗氧化功能明顯，能提高內皮依耐性血管舒展功能，抗動脈粥樣硬化，穩定低回聲斑塊，降低高膽固醇患者心腦血管發生率。具體而言，普羅布考經促膽固醇降解，降低低密度脂蛋白及膽固醇合成，實現降脂目的；另外，經抗氧化作用，還原自由基，使過氧化脂質形成受抑，改善血管內皮舒張功能。目前已有較多研究表明普羅布考在腦梗塞治療中具有重要作用。如Fu H[6]等報道普羅布考能抑制血腦屏障早期開放、腦水腫，減輕缺血性腦損傷，防止腦梗死出血轉化、再發。馬麗蘋等[7]報道普羅布考能穩定急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊，改善腦梗死后神經功能。張建強等[8]認為早期及長期使用普羅布考聯合抗血小板聚集藥物或他汀類藥物，能使患者獲益。本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，證實普羅布考治療腦梗塞療效確切，這與上述報道相似。

本研究結果顯示，觀察組治療后血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原均明顯低于對照組，且上述指標治療前后差值均明顯低于對照組；而觀察組治療后活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間顯著高于對照組，且上述指標治療前后差值均高于對照組，證實普羅布考能有效改善腦梗塞患者血液流變學及凝血功能，這與任琳等[9]報道一致。腦梗塞發病初期伴血管閉塞不完全體征，隨病情發展，機體纖溶系統被激活，活性下降，機體呈高脂高凝狀態，會加重血管閉塞，破壞側支循環，擴大動脈，誘導神經元壞死，使患者體征呈逐漸進行性加重[10]。研究發現，腦梗塞患者往往伴凝血功能及血液黏度異常，多表現為活化部分凝血活酶時間縮短，血液黏度、纖維蛋白原增高。其中，活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間反映機體凝血功能，二者縮短，提示機體凝血功能增強，相反示凝血功能下降；纖維蛋白原參與體內凝血過程，其升高示機體內纖維蛋白原溶解系統活性降低，與人體動脈硬化形成及其合并癥有關。而血流變化對評估循環中血液流動性、粘滯性、血液中有形成分聚集性與變形性、無形成分流動性與粘滯性均有重要價值，其中血液黏度與血液流動性呈正相關，隨血液切變率變化而變化：低切變率時紅細胞聚集，血液黏度升高；高切變率時紅細胞變形，血液黏度下降。筆者認為，普羅布考經延長活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間，改善患者血液高凝狀態，降低纖維蛋白原水平，減少血栓形成；另外，其能改善患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度，恢復腦部缺血狀態，改善血液功能，緩解缺血性腦損傷。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清超敏C-反應蛋白、金屬基質蛋白酶-9顯著低于對照組，且上述指標治療前后差值均明顯低于對照組，證實普羅布考能抑制金屬基質蛋白酶-9降解細胞外基質，減輕腦梗塞后炎癥反應及繼發性腦損傷，這與張冰等[11]報道結論相似。血清超敏C-反應蛋白為反映全身炎癥反應非特異指標，參與動脈硬化形成，可誘導組織因子表達激活凝血因子，引起組織纖溶失衡，激活補體系統，參與炎癥反應及組織損傷，促血栓形成，其水平升高與動脈硬化斑塊不穩定、腦梗塞嚴重程度、顱內大腦中動脈狹窄程度、神經功能缺損程度有關，是腦梗塞獨立危險因素。腦梗塞發生后，經一系列炎性級聯反應可誘導金屬基質蛋白酶-9表達激活、活化，6h內金屬基質蛋白酶-9水平開始上升，24h達高峰，與梗死嚴重程度、體積、梗死后出血轉化有關，持續升高往往預示病情惡化。有報道稱腦梗塞病理生理變化過程中，機體血管內皮損傷、炎性反應、脂質代謝異常、氧化應激等會誘導金屬基質蛋白酶-9表達上調，加重腦水腫、腦損傷[12]。筆者認為，觀察組治療后血清超敏C-反應蛋白較對照組低，主要與普羅布考抗炎效果有關，其抗炎作用主要經減少組織巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1表達，抑制炎癥因子表達，阻斷超敏C-反應蛋白形成的部分途徑，下調血清超敏C-反應蛋白水平。另外，普羅布考能降低患者血清金屬基質蛋白酶-9水平，抑制金屬基質蛋白酶-9降解細胞外基質，減輕腦梗塞后炎癥反應、繼發性腦損傷，緩解腦水腫及其對神經元的毒性作用，預防或減少缺血性腦損傷、出血轉化風險，利于患者病情早期恢復。筆者認為，普羅布考抑制金屬基質蛋白酶-9分泌、活性，但對金屬基質蛋白酶-9的mRNA表達作用不明顯，預示普羅布考可能經影響金屬基質蛋白酶-9翻譯后蛋白修飾，尤其是與蛋白分泌相關修飾環節，下調血清金屬基質蛋白酶-9水平。

本研究發現，觀察組不良反應發生率較對照組并無明顯區別，證實普羅布考治療腦梗塞安全性較好。普羅布考常見不良反應為胃腸道不適，主要表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等，經及時對癥處理后基本不影響繼續治療；而頭痛、皮疹等反應較少。筆者認為，普羅布考治療方案相對安全，但因本研究樣本量偏小，患者敘述及個人耐受程度可能引起結果偏差，故今后仍需深入研究證實。

綜上，普羅布考治療腦梗塞安全可行，能改善患者血液流變學及凝血功能，緩解腦梗塞后炎癥反應，值得臨床積極推廣。但因本研究樣本量偏小，觀察時間較短，腦梗塞時間界定尚無統一標準，未客觀觀察腦梗塞梗塞面積及動態演變過程，故試驗結果可能存在一定偏倚，有待今后開展多中心試驗研究證實。