絞股藍及其活性成分改善糖尿病并發癥作用機制的研究進展

諸夔妞 肖洪賀 壽旗揚 田雨閃 向文 陳褚建 成霄 王新財

摘 要 目的：了解絞股藍及其活性成分改善糖尿病并發癥作用機制的研究進展，為絞股藍的進一步開發利用提供參考。方法：以“絞股藍”“絞股藍總皂苷”“活性成分”“糖尿病并發癥”“機制”“Gynostemma pentaphyllum”“Gypenosides”“Active ingredient”“Diabetic complications”“Mechanism”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、PubMed、ScienceDirect、Web of Science等數據庫中組合查詢2005年5月-2020年1月發表的相關文獻，對絞股藍及其活性成分改善糖尿病并發癥的作用機制進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻260篇，其中有效文獻56篇。絞股藍及其活性成分可改善多種糖尿病并發癥，如糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病并發感染、糖尿病神經病變等。其改善糖尿病腎病的作用機制可能與調節血管活性物質、保護腎小球足細胞、抗氧化應激、抑制腎間質纖維化、抗炎等作用有關;其改善糖尿病心肌病的作用機制可能與提高心肌酶活性、抗炎、抗氧化等作用有關;其改善糖尿病并發感染的作用機制可能與抗炎作用有關;其改善糖尿病神經病變的作用機制可能與上調神經生長因子有關。絞股藍及其活性成分的多種藥理作用及機制與糖尿病并發癥復雜的發病機制相契合，可知其具有潛在的臨床應用價值，后續可進一步研究明確其活性成分，以期為絞股藍的深度開發利用提供參考。

關鍵詞 絞股藍;活性成分;糖尿病并發癥;糖尿病腎病;糖尿病心肌病;作用機制

糖尿病是繼心腦血管疾病和腫瘤之后的第三大慢性非傳染性疾病，其對健康的危害主要是慢性高血糖所致的多種并發癥，包括腎衰竭、心腦血管疾病、足潰瘍、神經病變等[1]。據世界衛生組織統計，糖尿病死亡患者有50%以上是心腦血管疾病所致，10%是腎病變所致，因糖尿病截肢的患者是非糖尿病患者的10～20倍[2]。據統計，2005-2015年，我國由糖尿病及相關心腦血管疾病造成的經濟負擔達5 577億美元，其中80%的花費用于并發癥的治療[3]。由此可見，糖尿病并發癥不僅嚴重影響了患者的生活質量，更加重了個人及社會的經濟負擔，成為全世界的公共衛生問題。絞股藍[Gynostemma pentaphyllum（Thunb.）Makino]為葫蘆科絞股藍屬多年生草質藤本植物，全草供藥食兩用，素有“南方人參”的美譽，早在1986年就被列在國家“星火計劃”中待開發的5種名貴中藥材之首[4]。絞股藍具有多種藥理活性，包括降血糖[5]、調血脂[6]、抗炎[7]、抗氧化[8]等。近年來研究發現，絞股藍及其活性成分可改善多種糖尿病并發癥，如糖尿病腎病（DN）、糖尿病心肌病（DC）、糖尿病并發感染、糖尿病神經病變等[9-10]，在糖尿病并發癥治療方面具有良好的應用前景，已引起了研究者的普遍關注。為了明確絞股藍及其活性成分改善糖尿病并發癥的作用及機制，筆者以“絞股藍”“絞股藍皂苷”“活性成分”“糖尿病并發癥”“機制”“Gynostemma pentaphyllum”“Gypenosides”“Active ingredient”“Diabetic complications”“Mechanism”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、PubMed、ScienceDirect、Web of Science等數據庫中組合查詢2005年5月-2020年1月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻260篇，其中有效文獻56篇。現對絞股藍及其活性成分改善多種糖尿病并發癥的作用機制進行歸納總結，旨在為其深入研究和臨床應用提供參考。

1 DN

DN是糖尿病最常見且嚴重的微血管并發癥之一，是導致終末期腎疾病的首要病因，也是糖尿病致殘、致死的重要原因;DN以腎功能進行性下降、持續性蛋白尿、血壓升高、高死亡率為特征，主要病理變化為足細胞減少、細胞外基質（ECM）沉積、腎小球基底膜增厚、腎小球硬化等[11-12]。目前學者認為，血管活性物質紊亂、氧化應激、纖維化、炎癥等因素在DN的發生發展中起重要作用[13]。

1.1 調節血管活性物質

血管活性物質與DN的關系一直是被學界關注的熱點，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內皮素1（ET-1）及一氧化氮（NO）含量的改變可導致腎高濾過和高灌注，是DN發病的關鍵因素之一[14-15]。研究發現，絞股藍顆粒能夠顯著降低DN模型大鼠腎組織AngⅡ、ET-1及NO含量，明顯下調1型AngⅡ受體及內皮素A受體mRNA的表達，抑制腎局部血管緊張素轉換酶活性，進而調節腎素-血管緊張素系統及內皮素系統紊亂[16-18]。此外，金李君[19]研究發現，與DN模型組大鼠比較，絞股藍顆粒組大鼠腎組織NO含量顯著減少（P<0.01），一氧化氮合酶（NOS）活性顯著降低（P<0.01），誘導型NOS mRNA的表達顯著降低（P<0.01）。

1.2 保護腎小球足細胞

腎小球足細胞連同腎小球基底膜和毛細血管內皮一起構成了腎小球濾過屏障，足細胞損傷導致的腎小球濾過屏障異常在DN發生發展中起到關鍵作用[20]。裂孔膜蛋白（Nephrin）是調節足細胞裂隙膜結構和功能的重要蛋白，其能調控腎小球濾過膜通透性，被視作腎疾病早期足細胞損傷的重要標志物之一;而血管內皮生長因子（VEGF）是一種可增強血管通透性的細胞因子，損傷的足細胞可釋放大量VEGF，使得腎小球濾過膜通透性升高，最終導致蛋白尿的發生[21]。王雁秋等[9]采用單側腎切除加鏈脲佐菌素（STZ）注射法復制DN模型大鼠，結果發現，與模型組比較，絞股藍總皂苷組Nephrin蛋白表達水平顯著升高（P<0.01），足細胞VEGF表達水平顯著降低（P<0.01），內生肌酐清除率顯著增加（P<0.05），24 h蛋白尿顯著減少（P<0.05）。同時，黃平等[22]通過體外試驗發現，絞股藍總皂苷可有效調節高糖培養條件下小鼠永生足細胞Nephrin、VEGF mRNA的表達。此外，巢蛋白作為一種重要的細胞骨架蛋白，對維持細胞正常形態和功能具有重要作用[23]。潘泓等[24]研究發現，絞股藍總皂苷可通過上調巢蛋白的表達，降低蛋白尿、提高內生肌酐清除率、抑制炎細胞浸潤，進而保護足細胞、減輕DN的癥狀。

1.3 抗氧化應激作用

氧化應激是指機體氧化系統與抗氧化系統失衡的現象，氧化應激水平的增加是DN發生的重要環節，同時又可加快糖尿病進展至終末期腎病[25]。因此，抗氧化應激是DN防治的一個重要機制。郎志芳等[26]研究發現，絞股藍總皂苷可通過降低DN模型大鼠腎黃嘌呤氧化酶、髓過氧化物酶的活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低腎組織中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）的含量來改善大鼠腎的氧化應激，延緩腎損害的進展。三子固本顆粒（SZGB）由金櫻子、絞股藍、余甘子和五味子等4味中藥組成，是臨床用于治療DN、保護腎損傷的經驗方[27]。相關研究發現，SZGB能夠降低STZ誘導的DN模型大鼠24 h蛋白尿及血清MDA水平，增強過氧化氫酶和還原型谷胱甘肽（GSH）活性，從而提升機體的抗氧化能力;此外，SZGB能夠上調核因子E2相關因子2（Nrf2）、血紅素加氧酶1的表達，下調煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）醌氧化還原酶1的表達，提示SZGB可能通過激活Nrf2信號通路來發揮抗氧化應激的作用[28]。另有研究發現，持續的高血糖會導致大量晚期糖基化終末產物（AGEs）的形成與積聚，AGEs可與AGEs受體（RAGE）結合，激活AGEs-RAGE信號通路，引發氧化應激和炎癥反應，促進DN的發生發展[29]。王艷等[30]研究表明，絞股藍總皂苷能有效抑制AGEs誘導的人腎小球系膜細胞中RAGE mRNA及蛋白的異常高表達，增加細胞上清液中SOD和細胞內GSH水平，降低上清液中MDA水平且呈濃度依賴性。

1.4 抑制腎間質纖維化、延緩腎小球硬化

腎間質纖維化和腎小球硬化是DN的主要病理改變之一，同時也是終末期腎病發生發展的主要原因[31]。結締組織生長因子（CTGF）可促進成纖維細胞增生，誘導ECM的合成抑制ECM的降解，從而參與許多組織器官的纖維化過程[32]。黃平等[33]研究發現，絞股藍總皂苷能顯著抑制DN大鼠腎臟CTGF mRNA的表達，從而減少腎小球系膜區ECM的積聚。基質金屬蛋白酶9（MMP-9）是ECM降解過程中最主要的酶之一，而金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）作為MMP-9的抑制因子，可與其產生特異性結合而影響ECM的合成和轉化，維持MMP-9及TIMP-1降解與重建的動態平衡[34]。郎志芳等[35]研究發現，絞股藍顆粒對2型糖尿病（T2DM）模型大鼠腎纖維化有保護作用，其作用可能是通過下調其腎組織TIMP-1和上調MMP-9的表達來實現的。

大量研究表明，轉化生長因子β1（TGF-β1）、纖維連接蛋白（FN）、血小板衍生生長因子（PDGF）是關鍵的促纖維化細胞因子，其表達水平與DN的發生密切相關[31，36]。錢康等[37]研究發現，絞股藍皂苷對單側腎切除加STZ注射法復制的大鼠DN模型具有防治作用，其作用機制與抑制TGF-β1高表達、減少腎小球系膜區ECM積聚有關。另有研究表明，絞股藍總皂苷可抑制AGEs誘導的人腎小球系膜細胞過度增殖，下調TGF-β1及FN mRNA過度表達[38]。張秋艷等[39]研究發現，絞股藍總皂苷可降低AGEs誘導的人腎小球系膜細胞中RAGE的表達，阻斷AGEs-RAGE信號通路，并下調下游因子TGF-β1的表達。此外，張慧云等[40]研究發現，絞股藍總皂苷對AGEs誘導的人腎小球系膜細胞中的TGF-β1、PDGF表達呈濃度依耐性抑制作用，提示絞股藍總皂苷可通過抑制TGF-β1、PDGF的表達進而改善腎臟纖維化，延緩腎小球硬化。

1.5 抗炎作用

相關研究發現，在高血糖、血流動力學紊亂等病理狀態下，腎炎癥細胞浸潤，多種炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、C反應蛋白（CRP）等大量釋放，并通過自分泌和旁分泌放大炎癥反應，進而導致腎小管間質纖維化及腎小球硬化[41-42]。姜羌美等[43]研究發現，與單獨使用普羅布考比較，絞股藍多糖與普羅布考聯合用藥可進一步降低高糖高脂結合STZ誘導的DN模型大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6、CRP的表達（P<0.05）。郎志芳等[44]在研究絞股藍對DN模型大鼠免疫功能的影響時發現，絞股藍可有效降低DN模型大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6 水平，且具有明顯的劑量依賴性。杜小燕等[45]研究發現，絞股藍多糖可劑量依賴性地降低DN模型大鼠的空腹血糖、血肌酐、24 h尿量和尿蛋白、腎指數，且高劑量絞股藍多糖可抑制腎小球體積增大，其機制可能與抑制腎炎癥相關通路中核因子κB（NF-κB）的表達有關。王志成等[46]研究發現，絞股藍總皂苷能夠下調AGEs誘導的人腎小球系膜細胞中NF-κB的表達量且呈劑量依賴性，由此推測其防治DN的功效與其下調NF-κB的表達有關。

1.6 其他

趙璐等[47]研究發現，絞股藍皂苷單體成分XLIX可有效降低糖尿病腎小球損傷模型大鼠尿蛋白含量、腎小球濾過率、腎小球細胞凋亡比例、促凋亡蛋白B細胞淋巴瘤2相關蛋白X（Bax）的表達，升高抑凋亡蛋白B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表達，從而抑制腎小球細胞凋亡、改善腎小球功能，并通過調控過氧化物酶體增殖物激活受體α而下調腎小球組織和血清中血管細胞黏附分子1的表達。此外，郎志芳等[48]在研究絞股藍總皂苷對DN模型大鼠基因表達譜的影響時發現，絞股藍總皂苷能下調RAGE編碼基因、腎小球系膜區ECM聚集相關基因（觀察組基因熒光強度/對照組基因熒光強度<0.5），降低血糖、血肌酐及蛋白尿水平，從而保護腎功能。

2 DC

DC是特指發生于糖尿病患者的，以左心室收縮和舒張功能障礙、左心室肥大及心肌纖維化為主要病理特征的，獨立于冠心病、高血壓等心血管疾病的一種心力衰竭綜合征[49-50]。Ge M等[51]研究發現，絞股藍總皂苷可明顯升高DC模型大鼠的左心室收縮壓、降低左心室舒張末期壓，但幾乎不影響肌聯蛋白和伴肌動蛋白的mRNA及蛋白的表達，提示絞股藍總皂苷對STZ誘導的心肌功能障礙的有益作用可能不是通過改善受損的心肌細胞骨架蛋白來實現的。葛敏等[52]研究發現，絞股藍總皂苷可提高DC模型大鼠左心室收縮壓及收縮末期壓，加快左室內壓最大上升速率和下降速率，改善心肌收縮和舒張功能，明顯減輕肌原纖維壞死、溶解，線粒體水腫、嵴消失等病變，且上述作用與其提高NOS、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性及恢復心肌細胞的超微結構有關。劉雪梅等[53]研究發現，絞股藍提取物可直接對抗H2O2對心肌細胞的損傷、降低NO生成、提高GSH水平，顯著抑制T2DM模型大鼠心臟指數的增加、降低左室舒張末期壓，提高大鼠心率、左室收縮壓、左室收縮及舒張時間變化率等指標，提示絞股藍對T2DM模型大鼠心臟功能的保護作用可能與其抗氧化作用密切相關;此外，絞股藍提取物與黃芩提取物聯用在改善T2DM模型大鼠心率、左室收縮壓、左室收縮及舒張時間變化率等方面均表現出明顯的協同增效作用，這可能與絞股藍、黃芩均可降低T2DM模型大鼠血清三酰甘油、總膽固醇水平，并能在心肌細胞、內皮細胞、系膜細胞以及醛糖還原酶等方面表現出的互補作用有關。Zhang HL等[10]研究發現，絞股藍總皂苷可通過減輕高糖環境誘導的大鼠心肌細胞線粒體受損程度，減少ROS生成，阻止細胞色素C從線粒體進入細胞質，抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）活化，減少IL-1β的釋放，進而改善心肌損傷。

3 糖尿病并發感染

隨著病程延長，糖尿病患者機體免疫功能低下，各器官功能減退，易發生各種感染。Luthje P等[54]利用致病性大腸埃希菌感染離體培養的自發性T2DM模型大鼠膀胱組織，結果發現，與未經處理的膀胱組織比較，經絞股藍水提物處理的膀胱組織的IL-6、趨化因子CXCL1 mRNA的表達顯著降低（P<0.05），抗菌肽S100A7A及抗菌肽LL-37/hCAP18 mRNA的表達顯著升高（P<0.05）;同時，利用致病性大腸埃希菌感染膀胱上皮細胞的體外試驗也證實了上述結果;可見，絞股藍水提物對于尿路感染的治療可能是一種有益的補充。

4 糖尿病神經病變

糖尿病神經病變是糖尿病相關繼發性并發癥中最常見的一種病變，其特征表現為神經傳導速度減慢、疼痛升高、感覺喪失和神經纖維變性等[3]。包海花等[55]采用絞股藍總皂苷對T2DM模型大鼠進行灌胃治療時發現，絞股藍總皂苷可以明顯上調大鼠腦組織中神經生長因子mRNA的表達，從而改善并發的神經系統病變，為絞股藍在防治糖尿病性神經病變方面的應用提供了初步的理論依據。

5 結語

絞股藍及其活性成分可改善多種糖尿病并發癥，如DN、DC、糖尿病并發感染、糖尿病神經病變等。其中，對于DN的改善作用機制可能與調節血管活性物質、保護腎小球足細胞、抗氧化應激、抑制腎間質纖維化、抗炎等作用有關;對于DC的改善作用機制可能與提高心肌酶活性、抗炎、抗氧化等作用有關;對于糖尿病并發感染的改善作用機制可能與抗炎作用有關;對于糖尿病神經病變的改善作用機制可能與上調神經生長因子的表達有關。鑒于絞股藍及其活性成分的多種藥理作用及機制與糖尿病并發癥復雜的發病機制相契合，可知其具有潛在的臨床應用價值，值得進一步開發。然而，目前以絞股藍為來源的藥品多以絞股藍總皂苷為原料，以治療高脂血癥為主，國內外學者對絞股藍的研究也主要集中在皂苷上[56]，后續應加強對絞股藍其他活性成分對抗相關疾病的機制研究;同時，現有多數研究仍然是基于混合物，其藥效是基于單體化合物還是多種成分的協同作用仍需進一步闡明;此外，現在對于絞股藍的研究多為基礎研究，而臨床應用研究相對較少，其具體作用機制仍有待深入探究。

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（收稿日期：2019-12-19 修回日期：2020-02-10）

（編輯：唐曉蓮）